Smallville ist vor Kurzem einer Katastrophe gerade noch einmal entkommen, und die Bewohner gehen langsam wieder zur Tagesordnung über. Lana muss sich als neue Bürgermeisterin beweisen und zudem mit ihrer Scheidung von Kyle klarkommen. Jordan trainiert unterdessen seine Superkräfte mithilfe seines Vaters. Doch dann setzt er sich über dessen Anweisung hinweg und gefährdet dadurch sein Leben. Lois verfolgt derweil die Spur des angeblichen Schwerverbrechers Bruno Mannheim.
Natalie und Sarah gehen auf eine Party in Metropolis, bei der plötzlich auch Jordan und Jonathan auftauchen. Als sich Jordan mit dem Gastgeber anlegt, kommt es zum Streit. Lana wird indes Zeugin des Mordes am einstigen Bürgermeister Dean. Lois und Clark befragen die Richterin, die Henry Miller vorzeitig aus dem Gefängnis entlassen hat. Nach dem Interview sucht Lois allein Gespräch mit der verängstigten Frau und verrät ihr ein dunkles Geheimnis, um ihr Vertrauen zu gewinnen.
Nachdem sie den ersten Schock überwunden hat, berichtet Lois ihrem nächsten Umfeld von ihrer Krebserkrankung. Statt sich zu schonen, stürzt sich die Reporterin allerdings in die Arbeit und intensiviert ihre Recherchen über die Intergang, Bruno Mannheim und Henry Miller. Darüber verpasst sie ihren ersten Termin bei der Chemotherapie. Clark sorgt sich um seine Frau und stellt sie zur Rede. Sie verspricht, zur Bestrahlung zu gehen, lässt aber auch den zweiten Termin platzen.
Sarah sucht Unterschlupf bei ihrem Vater, nachdem ein Streit mit ihrer Mutter eskaliert ist. Um Lois nach ihrer ersten Chemotherapie etwas Ruhe zu gönnen, schickt Clark ihre beiden Söhne aus dem Haus. Jonathan fährt zu seiner Freundin, trifft dort aber nur ihren Vater an, der ihn nach einem kurzen Wortgefecht angreift. John Henry erfährt derweil von Clark die unangenehme Wahrheit über sein anderes Ich, das scheinbar von Bruno Mannheims Männern getötet wurde.
Lois beschließt, ihre Krebsbehandlung in einem von Bruno Mannheims Krankenhäusern durchführen zu lassen. Sie glaubt, dadurch belastende Beweise gegen den Mann sammeln zu können. Doch Mannheim weiß, dass die Reporterin in seiner Klinik behandelt wird und will den Umstand nutzen, um sie aufzuhalten. Er geht in die Offensive und sucht das Gespräch mit Lois. Jordan, Jonathan, Nathalie und Sarah freuen sich derweil auf ihren Highschool-Ball.
Nicht nur für Lois ist ihre Krebsdiagnose eine furchtbare Erfahrung, auch Clark leidet unter der Situation. Bei einer Selbsthilfegruppe für Familienangehörige sucht er Unterstützung. James Distefano taucht derweil im Verteidigungsministerium auf und bittet um Hilfe. Als Superman ihn zu Bruno Mannheim bringt, schickt der die beiden Männer jedoch weg. Gemeinsam mit Dr. Hook will Mannheim in der Zwischenzeit Supermans Doppelgänger zum Leben erwecken.
Seitdem Lana von der Beziehung zwischen Chrissy und Kyle weiß, ist das Verhältnis der beiden Frauen angespannt. Sarah hadert ebenfalls damit, dass ihr Vater eine neue Partnerin hat. Bei der Chemotherapie erzählt Peia ihrer neuen Freundin Lois indes von ihrem Ehemann. Die Reporterin ahnt nicht, wer sich in Wahrheit dahinter verbirgt. Jonathan und Jordan suchen derweil in der Festung nach Hilfe für ihre kranke Mutter. Doch sie werden enttäuscht.
John Henry muss sich daran gewöhnen, dass seine Tochter ihren ersten Freund hat. Dabei ahnt er nicht, wer Matteos Eltern sind. Als er in einem Restaurant auf die beiden trifft, eskaliert die Situation. Jordan und Jonathan geraten indes aneinander, weil sich Jordan mithilfe seiner Kräfte in einen Feuerwehreinsatz einmischt und Jonathan deswegen Ärger mit seinem Vorgesetzten bekommt.
Die Ärzte sind zuversichtlich, dass es Lois bald besser geht. Doch sie muss eine letzte Bestrahlung und eine Operation überstehen. Clark möchte seiner Frau helfen, aber sie will den Kampf allein ausfechten. Sie zieht sich zurück und lässt niemanden an sich heran. In ihrer Trauer entscheidet sie sich, ein Abendkleid, das ihr viel bedeutet, in die Kleiderspende zu geben. Clark hat es ihr zu ihrer ersten Preisverleihung geschenkt. Erst ein Gespräch mit Lana verleiht Lois neuen Mut.
Lois versucht, Peia zu befragen, in der Hoffnung, die Wahrheit über einen alten Fall herauszufinden, während Clarke darum kämpft, Zeit mit den Jungs zu verbringen. Währenddessen finden sich Jonathan und Jordan auf einer Party wieder, wo sich die Spannungen zwischen Sarah und Jordan zuspitzen. Während Kyles Verdacht auf einen lokalen Meta-Menschen wächst, muss Lana ihr Privatleben mit einem Besuch des Gouverneurs in Einklang bringen. Schließlich trifft Matteo eine lebensverändernde Entscheidung.
Clark hilft Lois bei den Vorbereitungen für einen Eingriff, muss aber die Jungs bei ihr lassen, um John Henry und General Lane bei der Suche nach den Mannheims zu helfen. Währenddessen geraten John Henry und Nat aneinander, weil sie Matteo helfen will, und Brunos Pläne gehen schief, als sich Peias Zustand verschlechtert.
Weil Jordan seine Rolle als Superheld etwas zu sehr gefällt, befürchten seine Eltern, dass er seine Identität durch Unachtsamkeit der Öffentlichkeit preisgibt. Lex Luthor macht sich derweil auf den Weg zu Lois. Nach 17 Jahren hinter Gittern ist er nun auf freiem Fuß und verlangt Wiedergutmachung von der Reporterin. Schließlich hat ihr damaliger Artikel zu seiner Verurteilung beigetragen. Eine Tornadowarnung versetzt die Bewohner Smallvilles währenddessen in Angst.
Lois und Clark kommen sich nach der überstanden Krebsbehandlung zum ersten Mal wieder näher. Sie genießen ihr Glück und planen einen gemeinsamen Urlaub mit ihren beiden Söhnen. Chrissy und Kyle schweben ebenfalls auf Wolke sieben – sie erwarten ein Baby. Lex Luthor arbeitet indes an seiner Rache an Superman. Er verwandelt Bizarro in das unbändige Monster Doomsday, das unsterblich zu sein scheint. Mit jedem Tod wird Supermans einstiger Doppelgänger nur noch stärker.