Im Jahre 2043 ist die Erde verwüstet. Die Menschheit wurde bereits 2017 durch ein Virus nahezu ausgerottet. Doch eine Gruppe von Wissenschaftlern versucht, die Zeit zurückzudrehen, um so den Ausbruch der Seuche zu verhindern. Man hat damals einen Funkspruch von Dr. Cassandra Railly aufgefangen, die einen gewissen Leland Frost als 'Architekten des Virus' nennt. Deshalb wird Cole auf eine Zeitreise in das Jahr 2013 geschickt. Sein Auftrag ist es, Frost zu finden und ihn zu liquidieren.
Cole ist auf der Spur der mysteriösen Geheimorganisation "Armee der 12 Monkeys". Sie führt ihn in eine Nervenheilanstalt des Jahres 2015. Dort hält ein Patient den Schlüssel zur Pandemie in der Hand, die die Menschheit vernichten soll. Trotz der Warnungen, dass ihr Engagement den Verlauf der Geschichte verändern könnte, riskiert Dr. Railly ihr Leben, um Cole zu helfen.
Die Suche nach der Quelle des Virus führt Cole ins Jahr 2014. Damals gab es auf Haiti einen gefährlichen Ausbruch, der sich verheerend auf das Leben von Dr. Railly auswirkte.
Ein Kampf um die Zukunft bricht aus: Eine Bande gefährlicher Rumtreiber ist hinter Cole und Ramse her und gefährdet die Mission, die Vergangenheit zu retten.
Cole und Dr. Railly legen sich mit der "Armee der 12 Monkeys" an und entdecken ein geheimes Labor, in dem das Virus aufbewahrt wird, das einmal die Menschheit ausrotten soll.
Die tragischen Ereignisse in dem geheimen Labor haben die Zukunft des Jahres 2043 verändert. Cole riskiert seine eigene Zukunft, um Dr. Railly zu retten.
Cole, Railly und Aaron müssen etwas unternehmen, damit das Virus nicht als Biowaffe in Tschetschenien eingesetzt wird.
Der Antrieb der Zeitmaschine verliert Energie. Um Cole aus der Vergangenheit zurückzuholen, muss Jones ihre ehemaligen Kollegen, die die militärische Operation leiten, davon überzeugen, dass sich ihr Auftrag lohnen wird.
Cole befindet sich im Jahr 2017, die Seuche ist auf ihrem Höhepunkt. Da sie keine Wahl hat, unternimmt Jones einen ungeheuerlichen Schritt, um die Energiequelle der Zeitmaschine zu ersetzen.
Ramse entscheidet sich dafür, alles zu tun, was nötig ist, um seine neue Familie zu beschützen. Cole muss nun alleine sehen, wie er klar kommt. Es kommt zu einer heftigen Auseinandersetzung.
Coles letzter Versuch, die "Armee der 12 Monkeys" zu stoppen, führt ihn in das Tokio des Jahres 1987.
Die Belastungen der Zeitreisen sind zu viel für Cole, er droht zu sterben. Railly muss die Person finden, die ihn retten kann.
Es zur endgültigen Konfrontation von Cole und Railly mit ihren größten Gegnern. Gleichzeitig steht alles, was Jones bisher erreicht hatte, auf der Kippe.