Agent John Doggett und seine Kollegin Monica Reyes erhalten einen anonymen Hinweis auf einen mysteriösen Todesfall: Carl Wormus, Leiter der Umweltschutzbehörde, ist mit seinem Wagen in den Potomac gestürzt und ertrunken. Doch Scully stellt bei einer Autopsie fest, dass Wormus von jemandem ertränkt worden sein muss. Als kurz darauf ein Mitarbeiter des Wasserwerks ums Leben kommt, der mit Chloramin zu tun hatte, beschließen Doggett und Reyes, dort ein wenig herumzuschnüffeln.
Doggett wurde bei seinen Recherchen im Wasserwerk von Shannon McMahon, einer Ex-Marine-Kollegin, unter Wasser gezogen und so vor Follmer gerettet. Shannon gehört zur ersten Generation biotechnisch manipulierter Elitesoldaten mit besonderen Fähigkeiten. Mittels manipulierten Chloramins im Trinkwasser sollen nun aus der US-Bevölkerung immer mehr ihrer Sorte entstehen. Die Ermittlungen führen Doggett und Reyes zu einem Navy-Schiff, das sich als riesiges Genlabor erweist.
Als ein älteres Ehepaar offenbar Opfer eines satanischen Ritualmords wird, glaubt Agentin Monica Reyes, die "Anwesenheit des Bösen" persönlich zu spüren - aber Doggett misstraut ihren Empfindungen. Wenig später meldet eine Nervenklinik die Flucht eines gefährlichen Patienten und eines Aufsehers. Darauf verhören Doggett und Reyes in der Klinik den Patienten Joseph Kobold, der zuletzt mit den Verschwundenen zusammen war. Und Joseph scheint ein dunkles Geheimnis zu haben.
Als Agent John Doggett den mutmaßlichen Frauenmörder Lukesh observiert, wird er angeschossen und ist danach querschnittsgelähmt. Dubioserweise stammt die Patrone aus der Waffe von Doggetts Partnerin Monica Reyes, und auch Lukesh behauptet, die Agentin am Tatort gesehen zu haben. Doggett schließlich gibt an, Lukesh habe auf ihn geschossen und Monica Reyes die Kehle durchgeschnitten. Monica vermutet, dass Lukesh ein Wanderer zwischen den parallelen Welten ist.
An der High School von New Jersey kommt ein Schüler auf einer selbst initiierten "Volltrottel-Show" bei einem blödsinnigen Stunt ums Leben. Doggett und Reyes recherchieren und stellen fest, dass der Junge nicht durch die Unfallverletzungen starb, sondern weil Fliegen ihm das Gehirn weggefressen haben. Als auch der Veranstalter der Stunt-Show von Fliegen angegriffen wird, führt die Spur zu Dylan, dem Sohn der Direktorin, - und der trägt ein furchtbares Geheimnis in sich.
Ein geheimnisvoller Informant macht Doggett und Reyes das Angebot, die Namen der genetisch manipulierten Supersoldaten zu nennen, mit denen die Agenten zuletzt zu tun hatten. Allerdings will der "Schattenmann" sein Wissen nur an den verschwundenen Mulder weitergeben, da dieser als einziger die richtigen Verbindungen herstellen könne. Schließlich lässt sich Scully, die als einzige manchmal noch E-Mails von Mulder erhält, dazu überreden, den Kontakt mit ihm herzustellen.
John Doggett wacht völlig orientierungslos im Gefängnis der mexikanischen Stadt San Gradura auf und kann sich nicht mehr an seinen Namen erinnern. Schließlich sorgt ein Ganove namens Domingo für Doggetts Freilassung. Dieser erklärt ihm, dass er ein namenloser "Desaparecido" - ein Verschwundener - sei und nun für ihn arbeiten müsse. Als Doggett aber herausfindet, dass Domingo im Namen der örtlichen Mafia Menschenschmuggel im großen Stil betreibt, droht ihm der Tod.
In Novi, Virginia, sollen John Doggett und Monica Reyes eine schreckliche Mordserie untersuchen: Zwei Mitglieder einer Therapiegruppe der Psychologin Dr. Lisa Holland sind bei lebendigem Leib gehäutet worden. Der Verdacht fällt zunächst auf Schlachthofarbeiter Ed Kelso; doch als er und die Psychologin selbst von grausamen Visionen gehäuteter Menschen heimgesucht werden, findet Monica zusammen mit Scully heraus, dass die brutale Mordserie ein historisches Vorbild hat.
Als ein Motorradfahrer an Kanadas Grenze versucht, illegal in die USA zu gelangen und dabei in eine Schlucht stürzt, geht die Maschine in Flammen auf. Doch von dem Fahrer fehlt jede Spur. An der Absturzstelle findet das FBI lediglich mysteriöse Abdrücke, die stark jenen ähneln, die man bei einem an der Westküste Afrikas abgestürzten Ufo fand. Noch ahnt Scully nicht, dass ihr kleiner Sohn William von einer Ufo-Sekte für den künftigen Führer der Außerirdischen gehalten wird.
Das FBI hat eine großangelegte Suchaktion nach Scullys kleinem Sohn William gestartet, der offensichtlich von Josepho, dem Chef einer obskuren Ufo-Sekte entführt worden ist. Diese ist der festen Überzeugung, dass William zum künftigen Anführer der Außerirdischen bestimmt ist. Schließlich schlägt Josepho überraschend ein Treffen vor: Scully kann William wiedersehen, wenn sie Beweise mitbringt, dass Mulder tot ist. Scully geht zum Schein auf diese Bedingung ein.
Kurz nachdem sich John Doggett und Monica Reyes nähergekommen sind, erleidet Monica einen schweren Autounfall und wird ins Krankenhaus eingeliefert. Als die Diagnose auf Hirntod lautet, will Doggett dies nicht einfach so hinnehmen und recherchiert auf eigene Faust. Mit Unterstützung der Aushilfspflegerin Audrey gelingt es ihm, Kontakt zu Monicas Seele aufzunehmen und sie vor den tödlichen Injektionen von Dr. Preijers zu retten, der einen schwunghaften Organhandel treibt.
Serienmörder Bob Fassl, den Doggett vor 13 Jahren verhaftet hatte, ist aufgrund einer fraglichen DNA-Probe freigelassen worden. Als Scully darauf den Fall neu untersucht, stellt sie zusammen mit Agentin Monica Reyes eine abenteuerliche Theorie auf: Fassl kann sich als tiefgläubiger Katholik seine Sünden nicht eingestehen und hat in seiner gespaltenen Persönlichkeit ein zweites Ich als brutaler Massenmörder entwickelt, das ihn immer wieder zu grausamen Bluttaten zwingt.
Reyes kommt in einer Mordserie auf die richtige Spur, indem sie die Karmazahlen der Opfer errechnet. Scully entdeckt auf den Blutergüssen der Opfer übereinstimmende Muster, die wahrscheinlich von einem Ring des Täters stammen. Aufgrund dieser Beobachtungen kann das FBI der Mordserie noch weitere ungeklärte Fälle zuordnen. Während FBI-Psychologen unter der Leitung von Special Agent Fordyce an einem Täterprofil arbeiten, versucht Reyes, ihren Kollegen klar zu machen, dass der Täter von Numerologie getrieben ist und seine Opfer nach diesen Kriterien aussucht. Als eine von ihr konsultierte Numerologin ermordet wird, die die gleichen Karmazahlen wie die Opfer aufweist, fühlt sich Monica Reyes in ihrer Theorie bestätigt. Doggett fällt aber auf, dass die Anordnung der Tatorte auf der Landkarte aussieht wie die Zahl "Sechs". Scully hat inzwischen fest gestellt, dass das Muster, das der Ring des Täters hinterlässt, drei Sechsen darstellt - das Symbol des Teufels ...
FBI-Agentin Leyla Harrison sorgt sich um den Enkel einer Kollegin: Nach dem Selbstmord der Mutter lebt Tommy nun bei seinem Vater Jeffrey Conlon in Pennsylvania. Leyla bittet Doggett und Reyes, sie dorthin zu begleiten. Zuerst scheint alles normal, doch als die Agents bei den Conlons übernachten müssen, entwickelt sich die Nacht zum Albtraum: Monica bekommt fürchterliche Bauchkrämpfe, und Leyla blutet aus den Augen. Offensichtlich ist Tommy der Verursacher dieser Phänomene.
Ex-Geheimdienstler Morris Fletcher bittet John Doggett und Monica Reyes um Schutz, denn angeblich plant sein jetziger Arbeitgeber, ihn umzubringen. Als Gegenleistung will Fletcher ihnen die "Supersoldatin" Yves Adele Harlow liefern. Diese war eine ehemalige Hackerkollegin der drei Einsamen Schützen Byers, Langley und Frohike. Doch die drei glauben Fletcher nicht und versuchen nun, ihre Ex-Kollegin auf eigene Faust aufzuspüren, um sie an ihrer nächsten Mordtat zu hindern.
Als Doggett in seinem Büro von einem geheimnisvollen Unbekannten, dessen Gesicht von Brandnarben gezeichnet ist, attackiert wird, vermutet er, dass der Eindringling Mulder sei, doch Scully ist vom Gegenteil überzeugt. Inzwischen hat der Fremde Scullys Sohn William heimlich eine Metallinjektion verabreicht, um ihn für die Kolonisationspläne der Aliens wertlos zu machen. Scully will darauf William zur Adoption freigeben, um ihm endlich ein normales Leben zu ermöglichen.
Doggett findet aufgrund eines anonymen Hinweises eine in die Wand eines Mietshauses eingemauerte Frauenleiche. Mithilfe der scharfsinnigen Analysen des jungen FBI-Kadetten Rudolph Hayes recherchieren die Agenten, dass der Täter noch einen weiteren Mord begangen hat und auch der Mörder von Doggetts Sohn Luke ist. Doggett setzt nun alle Hebel in Bewegung, um Regali zu überführen. Doch der erweist sich als harter Brocken, der offensichtlich besonderen Schutz genießt.
In einem Vorort von L.A. sterben zwei Männer kurz hintereinander auf die gleiche Weise: Sie werden durch das Dach eines Hauses geschleudert und schlagen dann aus großer Höhe auf dem Boden auf. Doggett und Reyes nehmen das unscheinbare Vorstadthaus unter die Lupe und stoßen da auf den Sonderling Oliver Martin alias Anthony Fogelman, der über besondere psychokinetische Kräfte verfügt. Doch genau diese Kräfte verzehren Anthony - wendet er sie an, begibt er sich in Lebensgefahr ...
Als sich Mulder unerlaubt Zugang zum Militärstützpunkt Mount Weaver verschaffen will, gerät er in einen Kampf mit einem Supersoldaten, der dabei getötet wird. Mulder wird gefasst, vor einem Militärgericht wegen Mordes angeklagt und unerbittlich zum Tod durch die Giftspritze verurteilt. Doch Skinner, Doggett und Reyes befreien ihn aus dem Gefängnis und raten ihm dringend, zusammen mit Scully die USA zu verlassen. Mulder aber will die Suche nach der Wahrheit nicht aufgeben ...
Als das Militär dann doch eine Leiche aus dem Hut zaubert und die Sache für Mulder gefährlich wird, kann Scully beweisen, dass der Tote nicht Knowle Rohrer ist. Das Gericht ignoriert jedoch Scullys Argumentation ebenso wie alle Beweise für eine Alien-Verschwörung innerhalb der Regierung, die von Skinners etlichen erstaunlichen Zeugen bestätigt wird. Das Urteil der unerbittlichen Richter stand im Grunde von vornherein fest, es lautet: Tod durch die Giftspritze. Tatsächlich wird dieses Urteil verhängt, aber Mulder kann sich auf seine Freunde verlasssen. Skinner, Doggett, Reyes und erstaunlicherweise auch der offenbar übergelaufene Deputy Director Kersh befreien ihn aus dem Militärgefängnis und raten ihm dringend, zusammen mit Scully auf dem Weg über Kanada den amerikanischen Kontinent zu verlassen. Jetzt, wo allen im Establishment klar sein muss, wie viel er und Scully wissen, kann es nur noch eine Frage der Zeit sein, bis man die beiden endgültig liquidiert. Doch außer Sichtweite seiner Retter wendet Mulder den Fluchtwagen und fährt mit Scully zu einem verlassenen Pueblo in New Mexico. Hier will er auf seiner letzten Suche nach der Wahrheit einen alten Bekannten wiedersehen - den geheimnisvollen Raucher, der tief im Inneren des Bauwerks regungslos und rauchend seine Tage fristet. Er kann seine Genugtuung darüber nicht verhehlen, dass Mulder nun die ganze Wahrheit über das Ausmaß der Verschwörung kennt, aber nichts mehr daran ändern kann. Das US-Militär hat mit Alien-Hilfe inzwischen herausgefunden, wo Mulder und Scully sind. Das Pueblo wird von zwei Kampfhubschraubern mit Raketen angegriffen und völlig zerstört. Nach außen sieht es so aus, als seien neben dem Raucher auch Mulder und Scully ums Leben gekommen, doch die beiden sind gerade noch entkommen. In Roswell, New Mexico, mieten die beiden sich in einem Motel ein, lassen die Ereignisse Revue passieren und sind sich einig, dass sie niemals aufgeben werden, obwohl das verhängnisvolle Datum für die Menschheit bereits feststeht. Vielleicht gibt es ja doch noch Hoffnung ...