1964: Der Serienkiller "Bloody Face" wird in die psychiatrische Anstalt Briarcliff Manor eingeliefert. Doch hier ist nichts so, wie es zunächst scheint: Der mutmaßliche Mörder, der seine Opfer bei lebendigem Leib gehäutet haben soll, kann sich an nichts erinnern - und er erfährt bald, dass er nicht der einzige Patient ist, dem es so ergeht. Als die Journalistin Lana Winters sich in die Anstalt einschleicht, um über die Mordfälle zu recherchieren, erlebt sie eine böse Überraschung: Denn die misstrauische Leiterin, die Nonne Schwester Jude, hat etwas gegen allzu neugierige Besucher...
Mit Missfallen registriert Schwester Jude, dass Lana Winters über die unerhörten Vorkommnisse in Briarcliff Manor akribisch Protokoll führt. Um das zu ändern, soll Dr. Arden mit seiner gefürchteten Elektroschockbehandlung dafür sorgen, dass Lanas geistige Gesundheit allmählich zerrüttet wird. Unterdessen erstellt der Psychiater Dr. Oliver Thredson ein Gutachten über den mutmaßlichen Serienmörder Kit: Dieser bleibt dabei, dass er völlig unschuldig sei …
Nach dem für Jed tödlichen Exorzismus hat sich die dämonische Präsenz in Briarcliff Manor ein neues Opfer gesucht: Unter ihrem Einfluss wird aus der zurückhaltenden Schwester Mary Eunice ein manipulativer Vamp: Sie versucht, Dr. Arden zu verführen, tötet skrupellos eine lästige Mitwisserin und lässt Schwester Jude spüren, dass sie um deren gut gehütete Geheimnisse weiß. Unterdessen planen Kit, Grace und Lana ihre Flucht. Auch Shelley versucht zu entkommen, wird aber von Dr. Arden gestellt. Er greift zu extremen Mitteln, um weitere Fluchtversuche zu verhindern …
Ein neu aufgenommener Patient in Briarcliff enthüllt Dr. Ardens Vergangenheit. Kit findet heraus, warum Grace in der Nervenheilanstalt untergebracht wurde.
Oberschwester Jude beauftragt einen bekannten Nazijäger, Beweise gegen Dr. Arden zu sammeln. Kit legt derweil ein überraschendes Geständnis ab und das Geheimnis um die vermeintliche Identität von Bloody Face wird gelüftet.
Monsigneor Howard wird ins örtliche Krankenhaus gerufen, um sich der Kreatur die auf dem Schulhof gefunden wurde anzunehmen – und er weiß offensichtlich, wer sie ist. Schwester Jude erhält einen Anruf von Goodman, der ihren Verdacht über Dr. Arden bestätigt. Arden war ein Nazi, der nach Kriegsende geflohen ist. Um ganz sicher zu sein, brauche er nur noch ein Beweisstück. Doch irgendjemand beschützt den grausamen Arzt. Währenddessen will eine Frau ihre noch junge Tochter Jenny in Briarcliff lassen, weil sie glaubt, dass sie vom Bösen besessen ist. Bloody Face erzählt Lana von seiner Kindheit – und was er mit ihr vorhat.
Der Engel des Todes geht in Briarcliff um. Nach ihrer Operation wird Grace halb verblutet gefunden und überlebt nur knapp. Als Schwester Mary Eunice daraufhin Dr. Arden zur Rede stellt, weiß dieser nicht, wovon sie spricht. Lana kann Bloody Face entkommen. Sie bekommt aber eine Mitfahrgelegenheit, die sich nicht als Rettung erweist. Schon kurz darauf befindet sie sich wieder in Briarcliff. Als Schwester Jude Goodman die Fingerabdrücke von Dr. Arden als Beweisstück bringen will, findet sie ihn blutend auf dem Badezimmerboden. Bevor er stirbt, kann er ihr noch den Namen seines Mörders sagen. Zudem erfährt Schwester Jude etwas über den …
Weihnachten in Briarcliff – und ein Weihnachtsmann verursacht einige Aufregung in der Klinik: Leigh Emerson, der vor zwei Jahren zur Weihnachtszeit 18 Menschen getötet hat, entkommt aus seiner Zelle, um sein Werk in diesem Jahr fortzusetzen – verkleidet als Santa Claus. Währenddessen erfährt Lana, dass Kit auch wieder in der Anstalt ist. Sie erzählt ihm alles über Dr. Thredson.
Lana erfährt, dass sie schwanger ist, und konfrontiert Dr. Thredson mit dieser Nachricht. Indes ist Schwester Jude nach ihrem Angriff auf Leigh Emerson nicht mehr die Leiterin der Anstalt – sondern eine Patientin. Nach den Falschaussagen von Schwester Mary Eunice und Dr. Arden wird sie nun für den Tod von Frank McCann verantwortlich gemacht.
Dr. Arden beendet seine Experimente. Währenddessen setzen Lana und Kit Dr. Thredson weiter unter Druck, so dass dieser weitere Geheimnisse verrät. Inzwischen hat Schwester Mary Eunice besondere Pläne mit Schwester Jude – eine extrem starke Elektroschock-Behandlung, die bizarre Folgen hat.
Lana kann die Anstalt verlassen – und hat eine letzte Konfrontation mit „Bloody Face“. Auch Kit und Grace können Briarcliff mit ihrem Baby als freie Menschen den Rücken kehren – aber zu Hause angekommen, erwartet sie eine Überraschung. Lana versucht unterdessen, Judy zu befreien, doch als Polizeibeamte sie vernehmen wollen, erhalten sie von Monsignore Howard eine Nachricht, die sie nicht erwarten haben.
Ein mörderischer neuer Häftling droht, Judys Chance zunichte zu machen, Briarcliff jemals verlassen zu können. Und Graces Besessenheit von den Außerirdischen nimmt immer gewalttätigere Formen an.
Johnny macht sich daran, die Arbeit seines Vaters zu beenden. Währenddessen setzt Lana alle Hebel in Bewegung, damit die Anstalt Briarcliff endlich geschlossen wird.