Rückblick: Jane und Weller sind frisch verheiratet und freuen sich auf ein gemütliches Leben in Colorado. Doch das Glück währt nicht lange, denn Killer haben es auf Jane abgesehen – ein Kopfgeld wurde auf sie ausgesetzt. Jane taucht unter. Heute: Weller sucht immer noch nach Jane und kommt ihr schließlich mit Director Hirsts Hilfe auf die Spur. Gemeinsam lösen sie ein kniffliges Rätsel und müssen Zapata, Patterson und Co. befreien, die allesamt entführt wurden.
Eine von Jane Does Tätowierungen führt das Ermittler-Team zu einem abgelegenen Ort, an dem es einen Satellitenabsturz beobachtet. Außer ihnen ist allerdings noch eine Gruppe Söldner zur Stelle, die sie attackiert und die Blackbox des Satelliten mitnimmt. Wie sich herausstellt, war der Flugkörper Teil eines Raketenabwehrschildes, das nun wirkungslos gemacht werden kann – und zwar von Nordkorea.
Das Team hat den Wallstreet-Geschäftsmann Kevin Loewe im Visier, der mit unlauteren Mitteln Unmengen an Geld verdient. Auf Basis belastender E-Mails wird Loewe festgenommen. Doch die Mails stammen von einem Hacker-Kollektiv, das das belastende Material bewusst bei Loewe platziert hat – damit ist es als Beweis ungültig. Nun gilt es herauszufinden, wer sich hinter der Hacker-Gruppe verbirgt.
Nachdem er in den 90ern verschwunden ist, stößt das Team mithilfe zweier Tattoos auf die Fährte des Bombenlegers Marcus Dunn. Es stellt sich heraus, dass nicht nur sein Suizid fingiert war, Dunn handelt noch immer aus dem Verborgenen heraus und steht kurz vor seinem größten Coup. Dieser Anschlag soll alles bisher Dagewesene in den Schatten stellen. Währenddessen wollen Zapata und Patterson in dem Fall um Stuart einige Widersprüche aufklären, was mächtige Feinde auf den Plan ruft.
Bei der Untersuchung von Janes neuestem Tattoo stößt das Team auf einen Eklat: Es gibt mehrere Lagerhäuser, in denen zahllose Beweismittel für Vergewaltigungen versteckt gehalten werden. Etliche Jahre lagen die Kartons im Verborgenen und gerieten beinahe in Vergessenheit, und das hat einen Grund: Die Verhaftung des möglichen Täters hätte schwerwiegende politische Konsequenzen. Die Ermittler müssen behutsam vorgehen, zumal ihnen der Kongressabgeordnete Weitz auf die Finger schaut.
Das Tattoo, das das Team aktuell in Atem hält, bringt die Ermittler auf die Spur russischer Gangster. Die sogenannte „Brigada“ schmuggelt Waffen, die für Attentate genutzt werden sollen, in verschiedene Städte. Als Deckmantel dafür dienen ihnen Filmproduktionen auf internationalem Terrain. Weller ermittelt beim Dreh eines neuen Actionstreifens undercover als angeblicher Berater des Hauptdarstellers Keith Rhodes – und auch Jane und Rich schlüpfen in ganz neue Rollen.
Bei den Recherchen zum „Molekül-Tattoo“ stößt das Team auf einen Mann, der Van Gogh genannt wird. Es stellt sich heraus, dass der Ex-US-Marshal in enger Verbindung zu Director Hirst steht. Das Tattoo gibt Hinweise auf eine drohende Virus-Epidemie, die es zu verhindern gilt. Van Gogh hilft dem Team bei den Ermittlungen und gibt belastendes Wissen über Hirst preis. Was die Crew rund um Jane zu der Zeit nicht weiß: Zu einer Aussage vor Gericht wird es nicht kommen.
Hirst steht das Wasser bis zum Hals. Sie muss den Verdacht von sich ablenken und fingiert deshalb Beweise, die Patterson mit der Ermordung Stuarts in Verbindung bringen. Während Patterson verzweifelt die Flucht ergreift, haben Weller und Jane einen gefährlichen Plan: Sie wollen Hirsts Handy stehlen und somit ihre Schuld beweisen. Doch Weller und auch Rich werden verhaftet. Nun ist es an Patterson, rechtzeitig brauchbare Informationen von Hirsts Handy herunterzuladen.
Das Verhältnis zwischen Jane und Weller verschlechtert sich zunehmend, als er ihr die ganze Geschichte über seine Reise nach Berlin und seinem Treffen mit ihrer Tochter Avery erzählt. Sie ist fassungslos und verlässt ihn. Unterdessen haben Zapata, Reade und Patterson mit ihrem neuen Fall alle Hände voll zu tun: Sie müssen die von einer Terroristin geplante Explosion einer Atomwaffe verhindern, welche ansonsten ganz New York zerstören wird.
Drei Flüchtlinge aus dem Sudan brauchen die Hilfe des Teams: Ein früherer Söldner hat sie hereingelegt, indem er zunächst für sie Jobs in New York fingierte, um sie dann für inszenierte Terrorattentate verantwortlich zu machen. Dadurch soll Furcht in der Bevölkerung geschürt werden. Weller hat unterdessen noch immer mit der Trennung von Jane zu kämpfen, und Patterson recherchiert für ihn etwas Unerwartetes zu Avery.
Jane trifft sich wieder mit Clem. Sie kann Weller den Tod ihrer Tochter Avery einfach nicht verzeihen. Dieser findet zusammen mit Patterson heraus, dass Avery ihm eine Reihe von Lügen aufgetischt hat. Jane, Weller und Clem reisen auf der Suche nach Antworten nach Berlin. Indes findet Patterson heraus, dass jemand ihre App manipuliert hat und zahlreiche Nutzer erpresst. Als sie den Schaden beheben will, bemerkt sie, dass sie den Hacker kennt.
Weller und Jane verhören Avery: Sie wollen herausfinden, wieso sie ihren Tod vorgetäuscht hat. Zapata flößt Hirst derweil Drogen ein, um Fakten über Crawford zu erfahren. Das Team kann mithilfe eines Videos von Roman ein weiteres Tattoo auf Janes Körpers entschlüsseln. Dadurch stoßen sie auf Donald Shipley – Wellers früheren FBI-Kollegen. Weller spürt ihn auf und gerät in eine heikle Situation, deren Ausmaß ihm erst später bewusst wird.
Die NSA braucht dringend Hilfe: Ein innovativer und hochgefährlicher Computervirus ist gestohlen worden und wird nun von der Cyber-Angreiferin zum Verkauf angeboten. Rich und sein Team reisen zu einem gigantischen internationalen Hacker-Treffen, um die Verdächtige zu schnappen. Zapata erfährt, dass Megan seit Jahren mit gefälschten Papieren in Amerika lebt. Roman macht mit Blake einen Trip nach Brasilien. Der Ausflug hat finanzielle Hintergründe und verläuft nicht wie geplant.
Patterson wird durch ein neues Tattoo auf manipulierte Obduktionsberichte von drei Marines aufmerksam. Die Männer sollen angeblich durch eine Drogenüberdosis umgekommen sein. Um ihre Asche mithilfe eines neuartigen Tests zu untersuchen, nimmt Patterson die Hilfe von Jack Izenberg in Anspruch. Dabei kommt es aber zu einer Explosion, die Patterson lebensgefährlich verletzt. Sie befindet sich von da an in einem komatösen Zustand, in dem sie fortlaufend denselben Tag durchlebt.
Patterson kommt offenbar der Zufall zugute: Nachdem sie den Hintergrund zu Janes Walküren-Tattoo lange nicht aufklären konnte, bringt der Absturz eines CIA-Flugzeugs auf einmal Licht ins Dunkel. Jane und Weller werden derweil zu Hause von einem bewaffneten Mann bedroht. Schnell merken sie jedoch, dass er bei ihnen Unterstützung sucht. Um von den Behörden in Ruhe gelassen zu werden, schlägt er vor, dem FBI brisante Informationen zu liefern – im Gegenzug erhält er seine Freiheit.
Durch das Dragonfly-Tattoo stoßen Rich und Patterson auf einen zunächst leeren Forums-Thread, über den aber plötzlich zwei Nutzer chatten und den Verlauf anschließend löschen. Patterson recherchiert, dass hinter den beiden Usern „Dragonfly164“ und „Atlantic17“ ein Terrorist und sein Verbindungsagent stecken. Um weitere Nachforschungen zu verhindern, gibt sich Zapata als die Terroristin zu erkennen und erzählt der enttäuschten Patterson und den anderen ihre Geschichte.
Roman ist zu einem wichtigen Vertrauten Crawfords geworden. Damit dessen verbrecherischer Plan aufgeht, suchen die beiden den international gesuchten Terroristen Bruyère in Kroatien auf. Von ihm wollen sie Land im Wert von 300 Millionen Dollar kaufen. Auch das FBI-Team erfährt von dem Treffen und sieht die Möglichkeit, die Schwerverbrecher endlich dingfest zu machen – doch es kommt anders. Indes ist es für Zapata schwierig, wieder mit Patterson und Reade zusammenzuarbeiten.
Roman will das Team um Weller und Jane endgültig auslöschen. Die Drecksarbeit sollen Profikiller für ihn erledigen. Beinahe zeitgleich muss sich jedes einzelne Team-Mitglied dem Kampf ums Überleben stellen. Bei einem gemeinsamen Date stoßen Jane und Weller auf eine Frau, mit der etwas nicht zu stimmen scheint. Während ihrer Verfolgung gelingt es Roman, Jane zu entführen. Er droht ihr, sie und ihre Lieben zu töten.
Ein Tattoo führt die Crew rund um Jane zu dem Verschwörungstheoretiker Dash. Kürzlich hat er das Buch „Golden Rhino“ geschrieben und will es nun veröffentlichen. Darin berichtet er über eine gefährliche Konstruktion, die das Militär bauen ließ, um mit ihr Gedankenkontrollen möglich zu machen. Doch diese Maschine ist in die falschen Hände geraten. Die Zeit drängt, und so begibt sich das Team zunächst auf die Suche nach dem verantwortlichen Ingenieur, der am Bau beteiligt war.
Als Robert Drabkin tot aufgefunden wird, müssen die Ermittler erkennen, dass sich Averys Adoptivvater nicht umgebracht hat: Er wurde ermordet. Da Roman kürzlich auf alle Teammitglieder Mordanschläge verüben ließ, gerät er ins Visier der Crew. Zeitgleich hilft Pattersons Vater dabei, die Tattoo-Datenbank wiederherzustellen. Durch die Zusammenarbeit scheinen auch Zapata und Patterson, ihren Streit beizulegen.
Ein neuer Anschlag, den Crawford gemeinsam mit Roman plant, zwingt Jane dazu, Kontakt zu Shephard herzustellen. Deren wirre Erklärungen helfen bei den Ermittlungen des Teams, zeigen Jane aber gleichzeitig auf, in welch speziellem Verhältnis sie zu Roman steht. Innerhalb der Crew kommt es zu Unstimmigkeiten, weil Zapata vorgibt, Präsidentin Botros’ Handy auf Keatons Anweisung entwendet zu haben. Keaton streitet das ab – und somit steht Aussage gegen Aussage.
Crawford macht nach dem fehlgeschlagenen Attentat auf die UNO Jagd auf Roman. Der befindet sich mittlerweile in Südafrika. Das Team um Jane wird zeitgleich durch ein Tattoo nach Kapstadt geführt. Vor Ort macht sich die Crew auf den Weg in Janes einstiges Zuhause und in das Waisenhaus von damals. Hier kommt es zum Aufeinandertreffen von Crawford, Roman und Jane, das dramatisch endet.