Die Familie der Borgia, die zwei Päpste stellte, verkörpert wie wenige andere den Geist der Renaissance mit ihren heute kaum vorstellbaren Widersprüchen. Die Borgia waren rücksichtslos, korrupt, gewalttätig und intrigant. Andererseits erreichte die Kultur der Renaissance unter ihrer Herrschaft in Genies wie Leonardo und Michelangelo ihren höchsten Ausdruck. Eine Zivilisation im Übergang vom Mittelalter zur Renaissance, ein unglaubliches Reservoir an Geschichten. Kardinal Rodrigo Borgia ist Vizekanzler von Papst Innozenz VIII., der schwer erkrankt ist. Rodrigos Ziel ist es, den Stuhl Petri zu beerben. Mit großem politischem Instinkt laviert Rodrigo zwischen den verfeindeten Königshäusern von Mailand und Neapel sowie zwischen den einflussreichen römischen Familien der Colonna und Orsini. Als Rodrigo die Nachricht vom Tod seines Erstgeborenen Pedro Luis erhält, sammelt er seine nicht legitimierten Kinder Juan, Cesare und die junge Lucrezia um sich. Juan soll eine militärische und Cesare eine kirchliche Laufbahn einschlagen. Doch Cesare ist mit der Karriere, die Rodrigo für ihn im Sinn hat, nicht einverstanden. Rodrigo holt Giulia Farnese in seinen Haushalt. Die Schwiegertochter seiner Haushälterin Adriana wird seine Geliebte. Beide Frauen sollen Lucrezia auf ihre spätere Rolle als Ehefrau vorbereiten, doch ständige Streitereien zwischen Lucrezia und der fast gleichaltrigen Giulia stellen Rodrigos Geduld auf die Probe. Juan und Cesare sollen Rodrigos Interessen unterstützen und das Misstrauen der Orsini und der Colonna auf Kardinal Della Rovere lenken. Cesare lässt sich provozieren und gerät mit Marcantonio Colonna in Streit. Juan dagegen ist erfolgreich und sichert Rodrigo die Loyalität der Orsini. Als Belohnung wird Juan Herzog von Gandia. Auf lange Sicht will Rodrigo den Anspruch der Familie Borgia auf den spanischen Thron sichern. Rodrigo erwartet eine Delegation aus Neapel unter der Führung von Kardinal Carafa, aber die Männer sind auf dem Weg nach Rom von Mailändern überfallen worden. Die Friedensverhandlungen werden ausgesetzt. Die Situation droht zu eskalieren, als Juan ein Verhältnis mit einer verheirateten Orsini anfängt. Rodrigo gewährt dem osmanischen Prinzen Cem Aufnahme in seinen Palast, um ihn gegebenenfalls als strategisches Faustpfand einzusetzen. Bei der Verlobungsfeier zwischen Lucrezia und dem spanischen Grafen Don Gaspar kommen Juan und Cesare einer Verschwörung auf die Spur: Der verarmte Graf Castanea plant, den Brunnen des Apostolischen Palastes zu vergiften, um so all seine Bewohner einschließlich Papst Innozenz zu töten. In der sommerlichen Hitze fordert eine Fieberepidemie zahlreiche Opfer, Vannozza, die Mutter von Juan, Cesare und Lucrezia, ist erkrankt. Cesare lässt eine Hexe holen, die zu einem bizarren Heilmittel greift. Rodrigo erhält die Nachricht vom bevorstehenden Tod des Papstes. Juan und Cesare bereiten die Verteidigung gegen mögliche Angriffe des Pöbels auf den Palast ihres Onkels vor. Am Totenbett des Papstes streiten die Kardinäle um die Anerkennung des Testaments.
Kardinal Rodrigo Borgia ist Vizekanzler von Papst Innozenz VIII., der schwer erkrankt ist. Rodrigos Ziel ist es, den Stuhl Petri zu beerben. Mit großem politischem Instinkt laviert Rodrigo zwischen den verfeindeten Königshäusern von Mailand und Neapel sowie zwischen den einflussreichen römischen Familien der Colonna und Orsini. Als Rodrigo die Nachricht vom Tod seines Erstgeborenen Pedro Luis erhält, sammelt er seine nicht legitimierten Kinder Juan, Cesare und die junge Lucrezia um sich. Juan soll eine militärische und Cesare eine kirchliche Laufbahn einschlagen. Doch Cesare ist mit der Karriere, die Rodrigo für ihn im Sinn hat, nicht einverstanden. Rodrigo holt Giulia Farnese in seinen Haushalt. Die Schwiegertochter seiner Haushälterin Adriana wird seine Geliebte. Beide Frauen sollen Lucrezia auf ihre spätere Rolle als Ehefrau vorbereiten, doch ständige Streitereien zwischen Lucrezia und der fast gleichaltrigen Giulia stellen Rodrigos Geduld auf die Probe. Juan und Cesare sollen Rodrigos Interessen unterstützen und das Misstrauen der Orsini und der Colonna auf Kardinal Della Rovere lenken. Cesare lässt sich provozieren und gerät mitMarcantonio Colonna in Streit. Juan dagegen ist erfolgreich und sichert Rodrigo die Loyalität der Orsini. Als Belohnung wird Juan Herzog von Gandia. Auf lange Sicht will Rodrigo den Anspruch der Familie Borgia auf den spanischen Thron sichern. Rodrigo erwartet eine Delegation aus Neapel unter der Führung von Kardinal Carafa, aber die Männer sind auf dem Weg nach Rom von Mailändern überfallen worden. Die Friedensverhandlungen werden ausgesetzt. Die Situation droht zu eskalieren, als Juan ein Verhältnis mit einer verheirateten Orsini anfängt. Rodrigo gewährt dem osmanischen Prinzen Cem Aufnahme in seinen Palast, um ihn gegebenenfalls als strategisches Faustpfand einzusetzen. Bei der Verlobungsfeier zwischen Lucrezia und dem spanischen Grafen Don Gaspar kommen Juan und Cesare einer Verschwörung auf die Spur: Der verarmte Graf Castanea plant, den Brunnen des Apostolischen Palastes zu vergiften, um so all seine Bewohner einschließlich Papst Innozenz zu töten. In der sommerlichen Hitze fordert eine Fieberepidemie zahlreiche Opfer, Vannozza, die Mutter von Juan, Cesare und Lucrezia, ist erkrankt. Cesare lässt eine Hexe holen, die zu einem bizarren Heilmittel greift. Rodrigo erhält die Nachricht vom bevorstehenden Tod des Papstes. Juan und Cesare bereiten die Verteidigung gegen mögliche Angriffe des Pöbels auf den Palast ihres Onkels vor. Am Totenbett des Papstes streiten die Kardinäle um die Anerkennung des Testaments.
Nach dem Tod von Papst Innozenz ordnet Rodrigo sein Privatleben, um seine Aussichten beim bevorstehenden Konklave zu erhöhen: Seine Geliebte Giulia muss zu ihrem Mann aufs Land reisen. Juan kehrt nach Spanien zurück, um dort Prinzessin Maria Enriques de Luna, die Nichte von Königin Isabella, für sich zu gewinnen. Rodrigo will sich so die Unterstützung Spaniens sichern. Cesare soll seine theologischen Studien in Pisa fortsetzen. Lucrezia schwer erkrankt am Fieber, wird in ein Kloster gebracht. Zu ihrer Heilung bestellt Adriana einen Exorzisten. Vannozza entführt daraufhin ihre Tochter, um sie zu schützen.
Intrigen und Bestechung bestimmen die Papstwahl. Das Konklave ist stets uneins. Um eine Entscheidung zu erzwingen, ruft Kardinal Carafa die Truppen Neapels herbei, die von der römischen Bevölkerung zurückgeschlagen werden. Rodrigo ist entschlossen, als Papst aus dem Konklave zu gehen. Da monetäre Bestechung nicht mehr wirkt, verspricht er bei entsprechendem Wahlverhalten, Grundbesitz und Ämter. Als das Konklave mit nur einer Mahlzeit am Tag versorgt wird, lässt Rodrigo für jeden Kardinal ein gebratenes Hühnchen einschmuggeln - gefüllt mit einem schriftlichen Vorschlag zur gütlichen Einigung in seinem Sinne. Cesare ist verzweifelt: Rodrigo hat vor Gott geschworen, dass Cesare Geistlicher werden und ein Leben ohne Sünde führen wird. Doch seine Geliebte Fiametta hat ihm einen Sohn geboren. Cesare sieht Rodrigos Pakt gebrochen und fürchtet nun um die Rache Gottes. Voller Schmerz ist er bereit seinen Sohn Gott als Opfer darzubringen und legt den Neugeborenen auf einem Felsen nieder. Unterdessen schmiedet Rodrigo im Konklave ein Bündnis mit Kardinal Ascanio Sforza: Sforza soll Vizekanzler werden und sein Cousin, der verwitwete Giovanni, Lucrezia heiraten. Als Rodrigo erneut knapp bei der Wahl scheitert, bietet er dem greisen Kardinal Gherardo für seine Stimmabgabe ein wirkungsvolles Mittel: zwei Stücke Marzipan. Endlich steigt weißer Rauch auf. Der neue Papst, Rodrigo Borgia, nennt sich von nun an Alexander VI.
Rodrigo Borgia, Papst Alexander VI., wird in sein Amt eingeführt. Rodrigo greift durch. Korrupte Amtsträger werden kurzerhand entlassen; und er fordert eine Abgabe für den Wiederaufbau der Basilika von Sankt Peter ein. Die Kardinäle fürchten zu Recht, dass er die frei gewordenen Ämter mit seinen Vertrauensleuten besetzen wird. Cesare, den der Gedanke quält, seinen Sohn getötet zu haben, bleibt vorerst in Spoleto, während sein Freund Alessandro nach Rom reist und Cesare mittels verschlüsselter Nachrichten Bericht erstattet. Als Verlobter der Prinzessin Maria Enriques de Luna kehrt Juan aus Spanien zurück, jedoch ohne den Segen der spanischen Krone. Um die spanische Königin umzustimmen, ernennt Rodrigo Juan zum Präfekten der Päpstlichen Garde, aber Juan scheint der Aufgabe nicht gewachsen. Bei der Hochzeit von Lucrezia mit Giovanni Sforza, die mit großem Prunk gefeiert wird, stiehlt Giulia der jungen Braut die Schau. Rodrigo lebt seine Liebe zu Giulia weiter öffentlich aus, doch Lucrezia verbietet er, ihre Ehe zu vollziehen. Alessandro berichtet seiner Geliebten, Silvia Ruffini, Cesares Sohn vor dem Tod gerettet und zu seiner Mutter zurückgebrachtzu haben.
Um den Papst vor einer Verschwörung zu warnen, kehrt Cesare nach Rom zurück. Er will Rodrigo warnen, doch dieser zeigt sich wenig dankbar. Unterdessen nähert sich die neapolitanische Flotte Rom, dessen Häfen von Kardinal della Rovere, einer Marionette Frankreichs, abgeriegelt sind. Um sowohl gegenüber ausländischen Feinden als auch den mächtigen italienischen Königreichen bestehen zu können, schmiedet Rodrigo als Oberhaupt des Kirchenstaats eine Allianz mit den italienischen Stadtstaaten. Zur Sicherung des Friedens zwischen Neapel und Rom wird Rodrigos jüngster Sohn, der elfjährige Goffredo, mit Kronprinzessin Sancia verlobt. Der Frieden in der Ewigen Stadt bleibt brüchig, und so macht Rodrigo den Orsini gegenüber Zugeständnisse. Aber nicht nur die Männer schmieden Allianzen: Vannozza und Giulia sind vereint im Hass auf Adriana de Mila. Vannozza sorgt sich um Lucrezia, und Giulia möchte sich sowohl von ihrer Schwiegermutter als auch von ihrem eifersüchtigen Ehemann befreien. Als Giulia, die ein Kind von Rodrigo erwartet, von Unbekannten angegriffen und verletzt wird, sucht Rodrigo rasend vor Wut nach dem Schuldigen. Zugleich besinnt er sich auf Menschen, die ihm nahe stehen, und ernennt Cesare und Alessandro zum Kardinal. Während der Zeremonie bekennt Rodrigo öffentlich die Vaterschaft seiner Kinder. Lucrezia will die Feierlichkeiten nutzen, um endlich ihren Ehemann heimlich lieben zu dürfen, doch die beiden werden überrascht.
Lucrezia verlangt von Rodrigo, endlich die Ehe vollziehen zu dürfen, doch Rodrigo verweigert ihr aus politischen Gründen diesen Wunsch. Von Kardinal Sforza ermuntert, widersetzt sie sich ihrem Vater, doch Giovanni ist impotent. Die schwangere Prinzessin Maria Enriques de Luna erscheint ohne ihren Ehemann Juan im Palast, der sich in den Bordellen Roms vergnügt. Rodrigo erfährt, dass Adrianas Sohn Migliorati den Angriff auf Giulia in Auftrag gegeben hat und möchte Vergeltung. Doch mit Adrianas Hilfe gelingt Migliorati die Flucht. Adriana wird verbannt. Anstatt den Frieden zu wahren, gibt Rodrigo Giulias Drängen nach und greift zu den Waffen. Juan wagt gegen den Rat seines Kommandanten Montefeltro einenAngriff auf die Festung der Orsini. Juans Plan schlägt fehl, eine tiefe Demütigung. Unterdessen fällt die französische Streitmacht in Italien ein, und Frankreichs König Karl VIII. erhebt nach dem Tod von König Ferrante von Neapel Ansprüche auf das süditalienische Königreich.
Um Lucrezia auszuspionieren und ihre eigene Position zu sichern, stellt Giulia ihr die Zofe Penthesilea zur Seite. Da Rodrigo Lucrezia die Scheidung von Giovanni Sforza verweigert, verfallen Lucrezia und Penthesilea auf den Plan, Giovanni zu vergiften. Die politische Situation spitzt sich gefährlich zu. Unter dem Kommando von Marcantonio erobern die Colonna den römischen Hafen Ostia und hissen die französische Flagge. Der Papst befiehlt daraufhin Marcantonios Exkommunikation. Vizekanzler Sforza unterbreitet Rodrigo einen Plan, der Frieden schaffen könnte: Cesare soll seinem Erzfeind Marcantonio als Geisel ausgeliefert werden. Rodrigo stimmt entgegen der heftigen Proteste von Vannozza und Lucrezia zu. Cesare beugt sich und erträgt auf der Colonna-Festung die Demütigungen des Marcantonio. Die hochschwangere Giulia gerät auf dem Weg nach Orvieto in französische Gefangenschaft, wird aber nach wenigen Tagen freigelassen.
Rodrigo, (Papst Alexander VI.) und seine Familie flüchten vor den anrückenden Franzosen in die Engelsburg, wo Giulia ihre Tochter Laura zur Welt bringt. Die Franzosen besetzen die Ewige Stadt, plündern und vergewaltigen. Rodrigo will mit König Karl verhandeln. Ein politisches Tauziehen beginnt. Rodrigo offeriert Karl freies Geleit durch Rom, wenn Cesare aus der Gefangenschaft entlassen wird. Rodrigos Plan geht auf, und Cesare kommt frei. Zurück in Rom vermittelt er zwischen Rodrigo und König Karl.
Auf dem Weg nach Neapel sitzt die französische Streitmacht fest. Der osmanische Prinz Cem, der gemeinsam mit Cesare die Reise angetreten hatte, erkrankt und stirbt im Feldlager. Von den Franzosen verdächtigt, den Prinzen getötet zu haben, flieht Cesare nach Orvieto. Zur Bekräftigung des Bündnisses zwischen dem Papst und dem deutschen Kaiser wird dessen Neffe Ferdinand Taufpate von Rodrigos Tochter Laura. Der achtjährige Prinz verrät die eigene Agenda, die der deutsche Kaiser im Norden Italiens verfolgt. Unterdessen verhilft Lucrezia Juans schwangerer Frau Maria zur Flucht vor ihrem brutalen Ehemann nach Spanien. Juan will sich an Lucrezia rächen, die ihn aber verhöhnt. Der französische General D’Allegre sucht in Rom nach Cesare und deutet an, dass auch Giulia den französischen Gewahrsam genossen hat. Rodrigo verbannt Giulia.
Bei einem Essen im Apostolischen Palast wird diskutiert, wer zukünftig die Herrschaft in Neapel übernehmen soll. Rodrigo schlägt Juan vor, aber für seinen Vorschlag findet sich keine Mehrheit.
Juans Erzfeind Virginio Orsini wird gefasst und sein Häscher, General Cordova, ausgezeichnet. Juan bittet seinen Vater, ihm die Bestrafung des Gefangenen zu überlassen. Rodrigo willigt ein, doch Juan plant, Kardinal Orsini zu erpressen. Cesare hat genug von den Machenschaften seines Bruders. Betrunken lauert er Juan auf. Es kommt zum Streit. Cesare ist kurz davor, seinen Bruder zu töten. Am nächsten Morgen kehrt Juans Pferd allein zurück. Juans Körper wird gefesselt, geknebelt und erstochen aus dem Tiber gezogen.