Constantine hat sich nach dem Verlust eines 9-jährigen Mädchens, Astra, an den Dämon Nergal ins Ravenscar-Asyl eingewiesen. Der Verlust ihrer Seele, zusammen mit seiner eigenen, quält ihn. Natürlich muss er wieder aufwachen. Dieser Moment kommt sechs Monate später, als ihm ein besessener Geist eine beunruhigende Botschaft schickt. John ist auf einer Mission, um die Tochter eines Freundes zu retten, die im Visier eines dämonischen Widersachers steht.
Tief in den Bergen des westlichen Pennsylvania ist John die einzige Verteidigung einer kleinen Bergbaugemeinde gegen einen alten walisischen Geist. Im Zuge des Schutzes dieser isolierten Unschuldigen findet John in einer mysteriösen jungen Frau namens Zed einen wichtigen neuen Verbündeten.
John und Zed geraten in eine gefährliche Konfrontation, um eine Frau und ihre Familie vor finsteren Kräften zu retten. Johns Bemühungen zwingen ihn, sich der Dunkelheit in seinem eigenen Leben zu stellen - während er gleichzeitig in Papa Midnite einem neuen mächtigen Widersacher gegenübersteht.
Als Constantines alter Freund Gary Lester versehentlich einen mächtigen Dämon in Atlanta freilässt, ist John gezwungen, genau zu bestimmen, was er in seinem Kampf mit der Unterwelt zu opfern bereit ist.
In New Orleans gerät Constantine aufgrund seines ungewöhnlichen Wissens über eine Reihe von Verbrechen in Schwierigkeiten mit Detective Jim Corrigan. Er muss eine unheilige Allianz mit Papa Midnite eingehen, als ein Voodoo-Ritual, das den Menschen helfen soll, mit ihren toten Angehörigen zu kommunizieren, eine tödliche Wendung nimmt.
Wenn ein kleiner Junge von einem böswilligen Geist übernommen wird, muss John seine Bedenken gegen den Exorzismus eines Kindes ablegen und die Eltern davon überzeugen, dass ihr Junge nicht alles ist, was er zu sein scheint.
Während ihres Kunstunterrichts hat Zed eine bizarre Vision von Schlangen, die sie und John in eine kleine Stadt führen, in der ein Prediger auf mysteriöse Weise die Fähigkeit erlangt hat, seine Gemeinde zu heilen.
Ein Anruf von Anne Marie, einem Mitglied der verhängnisvollen Crew von Newcastle, schickt John und Chas nach Mexiko-City und bringt sie näher an die Quelle der aufsteigenden Dunkelheit. Währenddessen kehrt Zeds Vergangenheit zurück, um sie heimzusuchen.
Um einen bösartigen Angriff abzuwehren, beschwört John einen Dämon in sich selbst. Chas, Zed und Anne Marie rennen gegen die Zeit, um John zu retten, bevor es zu spät ist.
Tausende von Menschen in ganz Brooklyn sind in ein mysteriöses Koma gefallen, darunter auch die Tochter von Chas. John muss das Böse dahinter finden und besiegen, bevor es die Stadt verzehrt.
Manny schickt John, um einem alten Freund, Ritchie Simpson, an der Ivy Universität zu helfen, wo eine Gruppe von Studenten einen Weg in eine alternative Dimension gefunden hat, nur um von einem wahnsinnigen Killer getroffen zu werden.
Als John in ein örtliches Krankenhaus geht, um einen mysteriösen Angriff zu untersuchen, heuert er unwissentlich einen Manny an, der ihm helfen soll. Währenddessen veranlasst ein gesundheitlicher Schrecken Zed, den Ursprung ihrer Visionen in Frage zu stellen.
John und Zed kehren nach New Orleans zurück, als Detective Jim Corrigan im Fall eines vermissten Mädchens um ihre Hilfe bittet. Papa Midnite unternimmt Schritte, um sich an John zu rächen. In der Zwischenzeit kommt die Wahrheit hinter der aufsteigenden Dunkelheit ans Licht.