Edies Plan, sich nur zum Schein aufzuhängen, um Carlos an sich zu binden, wäre beinah an ihrem Timing gescheitert. Doch Carlos entdeckt sie gerade noch rechtzeitig und fühlt sich nun verpflichtet, zumindest noch eine Weile bei ihr zu bleiben - sehr zum Verdruss von Gabrielle. Gabrielle ihrerseits tut alles, um von Victor mehr Aufmerksamkeit und Zeit zu bekommen - vergeblich. Bree versucht indessen weiterhin, ihre vorgetäuschte Schwangerschaft nicht auffliegen zu lassen.
Katherine schlägt vor, ein Mittagessen für Lynette zu veranstalten. Bree teilt ein, wer was mitbringt, wobei sie ihren berühmten Zitronenbaiserkuchen backen will. Alle sind begeistert vom Kuchen, der jedoch von Katherine ist. Bree ist entsetzt, dass jemand ihr die Schau gestohlen hat und versucht, den Kuchen nachzubacken - vergeblich. Als Katherine sich weigert, das Rezept herauszugeben, bricht Bree bei ihr ein - und entdeckt ein ganz anderes Geheimnis.
Susan will wieder einmal einen Scharade-Abend veranstalten. Ihre Freundinnen haben eigentlich keine Lust, wollen aber Katherine zum Reden bringen und sagen deshalb zu, wenn auch sie kommt. Carlos vertröstet indessen Gabrielle weiter und plant, Edie mit Hilfe eines Wirtschaftsprüfers aus dem Weg zu schaffen. Doch die will unbedingt allen verkünden, dass sie mit Carlos verlobt ist und kauft sich selbst einen Ring, um ihn beim Spieleabend zu präsentieren.
Katherine holt ihre schwerkranke Tante Lily zu sich nach Hause. Lily macht sich Vorwürfe wegen Dingen aus ihrer Vergangenheit. Gerne würde sie mit jemanden reden, doch das verhindert Katherine. Als Tante Lily letztlich stirbt, hinterlässt sie ein Geheimnis. Da Susans neuer Nachbar Lee sie nicht zu mögen scheint, heckt sie einen Plan aus, um sich bei dem schwulen Pärchen von nebenan beliebt zu machen. Dumm nur, dass das auch für Mike nicht ohne Folgen bleibt.
Das Pärchen Bob und Lee hat sich nichts dabei gedacht, als es einen Springbrunnen in seinen Garten gestellt hat. Doch da haben sie nicht mit ihren Nachbarn aus der Wisteria Lane gerechnet: Die stellen nämlich kurzerhand einen Nachbarschaftsverein auf die Beine, um über den Abriss des Brunnens zu sprechen. Als der Verein dann tatsächlich gegen den Brunnen stimmt, statten Bob und Lee der Vorsitzenden, Katherine, einen kurzen Besuch ab. Werden sie sie noch umstimmen können?
Danielle langweilt sich, weil sie nicht das Haus verlassen darf. Als sie aber von der Halloween-Party ihrer Nachbarn hört, scheint sie einen Weg gefunden zu haben, um trotz des Verbotes ihrer Mutter ausgehen zu können. Sie verkleidet sich als ihre Mutter und erscheint so auf der Party. Doch plötzlich platzt ihre Fruchtblase und Danielle überkommt die Angst, dass jemand von ihrem Geheimnis erfahren könnte. Als Adam schließlich zur Geburt geholt wird, verspricht er zu schweigen.
Als Victor sie bittet, ein Wochenende mit ihm auf dem Boot zu verbringen, ist Gabrielle zunächst begeistert. Doch dann erfährt sie von Carlos, dass Victor über ihre Affäre Bescheid weiß. Sie bekommt Angst und stößt ihn völlig unüberlegt über Bord. Als Susan Mike auf Betäubungstabletten anspricht, die er in letzter Zeit häufiger zu sich nimmt, beteuert er, nicht darauf angewiesen zu sein, und wirft sie in den Ausguss. Doch er ist nicht umsonst Klempner ...
Carlos will die Polizei informieren, Gaby will das aber um keinen Preis, doch das Schicksal hat bereits entschieden. Mikes Drogensucht und Susans Naivität reiten die Familie immer tiefer ins Schlammassel. Sex oder Baby? Diese Frage entzweit die Hodges so sehr, dass Abhilfe dringend nötig wird. Lynette sucht verzweifelt ihre untergetauchte Mutter und erfährt die Wahrheit hinter einer alten Lüge.
Ein Wirbelsturm bricht über die Wisteria Lane herein und sorgt dafür, dass die Karten neu gemischt werden. Zunächst aber ist alles normal: Gaby gesteht ihren Freundinnen, dass sie mit Carlos zusammen ist, Adams ominöse Expatientin schürt gekonnt das Misstrauen bei Katherine, Bree steckt ihre Nase in ein Wespennest, und Susan geht auf Konfrontationskurs mit Mike und seinem «Drogen»-Lieferanten.
Der Wirbelsturm hat an der Wisteria Lane Tod und Zerstörung hinterlassen. Lynette ist konfrontiert mit ihrem eingestürzten Heim, unter dessen Trümmern Tom und ihre Kinder vermisst werden. Das Haus der Mayfairs ist intakt, das gewohnte Machtgefüge im Innern hingegen nicht. Susan zeigt, dass sie nichts aus der Vergangenheit gelernt hat. Derweil schaut Gaby einer Zukunft entgegen, die nicht ganz ihren Wünschen entspricht.
Am Sonntag geht man in die Kirche - für ein Mal tut dies sogar Skeptikerin Lynette. Nach dem Tornado beschäftigen sie ungelöste Sinnesfragen. Doch die Kirchen - so muss sie sich von Bree belehren lassen - sind nur für Antworten zuständig. Katherine steht nach Adams abruptem Abgang unter Dauerdruck: Sie wird mit einem Leben voller Lügen konfrontiert und mit Dylan, die endlich die Wahrheit über den gewaltsamen Tod ihres Vaters wissen will.
Orson schlafwandelt unter dem Druck verdrängter Verbrechen durch Susans Küche. Diese ärgert sich über Orsons unangemessene Bekleidung, überhört aber, im Gegensatz zu einem anderen Ohrenpaar, was dieser im Schlafe spricht. Bree, traditionell die Gastgeberin des "Founder's Ball", findet sich beim glanzvollen Ereignis in einer völlig neuen Rolle wieder. Und Gaby entdeckt, dass ein blinder Ehemann auch nützlich sein kann.
Roxy, der neue Blindenhund von Carlos, erweist sich in den Augen von Gaby als wahrer Nichtsnutz. Mike erfährt derweil die Wahrheit über seinen 'Unfall' und zieht Susan ins Vertrauen. Dabei wollte er die Sache doch in aller Stille mit Orson regeln. Auch im Brandstiftungsfall an Ricks Restaurant kommt die Wahrheit an den Tag. Für Tom und Lynette ist sie gleichermassen entlastend wie erschütternd.
Bree verlangt von Orson Unmögliches zur Sühnung seiner Tat. Dadurch treibt sie ihn ungewollt in eine 'gefährliche' Notunterkunft. Bei den Mayfairs kommt es zu einer Begegnung zwischen Dylans Vater und Mutter, während bei Gaby und Carlos eine ominöse neue Untermieterin für Misstrauen sorgt. Ausserdem erweist sich Kayla als fiese Drahtzieherin und teuflische Gegenspielerin von Lynette.
Ein Kuss führt zwischen Bree und Edie zum Krieg, der ein unerwartetes Ende findet. Ebenso überraschend ist die Problemanalyse des Familientherapeuten, den Lynette zur Lösung des Problems mit Kayla eingeladen hat. Geradezu irritierend ist das Hilfsangebot von Mikes Mutter Adele, die Susan beibringen will, wie sie zwei der drei Hauptaufgaben einer Ehefrau befriedigender erfüllen kann. Und Dylan ignoriert Katherines Warnungen vor der Gewalttätigkeit ihres Vaters Wayne.
Den Abschluss der vierten Staffel bildet ein beklemmendes 90-minütiges Saisonfinale, in dem der seit Jahren schwelende Konflikt zwischen Katherine und ihrem Ex-Ehemann Wayne unaufhaltsam auf ein radikales Ende zusteuert. Während Mike und Susan mit der herausfordernden Namenssuche für ihr Neugeborenes beschäftigt sind und Lynette von Kayla in einen fiesen Machtkampf verstrickt wird, enthüllt Wayne endlich sein wahres Gesicht.
Die offene Bedrohung durch ihren Exmann Wayne treibt Katherine zu einem Fluchtversuch und hat Auswirkungen aufs ganze Quartier. Bree muss ihre Notfalltruppe aufbieten, um die von einem Vorehestreit überschattete Hochzeit von Bob und Lee rechtzeitig auf die Reihe zu kriegen. Und Ellie hat sogar doppeltes Pech: Sie verliert eine vermeintliche Freundin und gerät in den blutigen Schlussakt eines erbitterten Ehekrieges.