Papst Alexander VI will den Fund von altertümlichen römischen Artefakten feiern und gibt für die Bürger Roms ein Festmahl nach antikem Brauch. Lucrezia kümmert sich um ihr neues Baby, während ihre Brüder Cesare und Juan ihre Feindschaft zum Äußersten treiben: Die beiden liefern sich ein haarsträubendes Pferderennen ohne Sättel. Alexanders Geliebte Giulia Farnese findet heraus, dass der Papst eine neue Mätresse hat und wendet sich hilfesuchend an Vanozza. Die gibt zu Bedenken, dass in einer Beziehung Platz für drei sei. Della Rovere ist in das Leben eines einfachen Priesters geflüchtet und entgeht nur um Haaresbreite einem Attentat von Cesare. Im Süden wird Alfonso, der frühere König vom pestgeplagten Neapel, von den Truppen des wütenden und todkranken König Charles VIII von Frankreich gejagt und zu Tode gefoltert.
Pesaros junger Stallbursche Paolo ist nach Rom gekommen, um seine ehemalige Liebschaft Lucrezia wiederzutreffen. Er möchte endlich das Kind sehen, das sie von ihm zu Welt brachte. Giulia gewöhnt sich langsam daran, Teil einer Dreiecksbeziehung zu sein und steckt ihre Energie in gemeinnützige Arbeit: Mit Vittoria, der neuen Geliebten des Papstes als Führerin, nimmt sie Papst Alexander in Verkleidung mit in die Stadt, um ihm das Elend der Armut zu zeigen. In der Zwischenzeit schafft es Paolo mit Hilfe der Prostitueirten Beatrice, Lucrezia zu sprechen. Diese möchte ein Rendezvous arrangieren und bittet Cesare um Hilfe. Doch Juan bekommt Wind von dem heimlichen Date. Als Paolo am folgenden Morgen die Villa der Borgias verlässt, bringt ihn Juan in blindem Zorn um. In der Hand des Toten hinterlässt er einen gefälschten Abschiedsbrief, so dass alles auf einen Selbstmord hindeutet
Lucrezia ist nach dem Tode Paolos am Boden zerstört. Ihr Vater setzt ihrem Schmerz die Krone auf: Er erklärt, Paolo könne aufgrund des vermeinlichen Selbstmordes nicht christlich bestattet werden. Stattdessen werde er zur Hölle fahren. Daraufhin verweigert Lucrezia das Essen und hört auf, ihr Baby zu füttern. In Sorge um seinen Enkel gibt Alexander nach. Er ahnt außerdem, was Lucrezia schon längst weiß: dass Juan Paolo ermordet hat. Doch bald sieht sich die Familie einer schlimmeren Bedrohung gegenüber: Die französiche Armee rückt von Neapel aus an. König Charles sinnt auf Rache, nachdem er von Alexander betrogen wurde. Zu allem Überfluss wird seine Armee von Giovanni Sforzas Leuten unterstützt - Lucrezias gedemütigtem Ex-Mann und seiner mächtigen Cousine Catherina. Die Franzosen belagern Rom erneut und diesmal sieht es so aus, als würde die Stadt fallen. Doch Cesare heckt einen exzellenten Plan aus und versucht gemeinsam mit Vittoria, die Franzosen auszuschalten. In der Zwischenzeit ist Della Rove unbemerkt in Rome angekommen und sucht nach Komplizen für sein neues Vorhaben: Ein Mordanschlag auf den Papst.
Alexanders alter Feind Ludovico von Mailand und der mächtige Herzog Gonzaga von Mantua suchen den Segen des Papstes für ein Bündnis mit Venedig. Sie wollen die französischen Truppen angreifen, die immer noch das italienische Hinterland verwüsten. Cesare erfährt, dass die Franzosen auf ihrem Rückzug das Kloster von St. Cecilia niedergebrannt und seine geliebte Ursula getötet haben. Zusammen mit Micheletto heuert er eine Bande von Halsabschneidern an, um Rache zu üben. Alexander und Cesare übergeben Lucrezia die Macht im Vatikan, um dem italienischen Heer beizustehen, das gegen die französischen Kanonen auf verlorenem Posten zu stehen scheint. Aber die gefürchtete Artillerie schießt nicht – sei es wegen Alexanders glühender päpstlicher Gebete für Regen oder wegen des tollkühnen Überfalls von Cesares Mörderbande auf ein französisches Munitionslager. Der blutige Kampf bringt zwar keine Entscheidung, doch der schlaue Alexander geht dennoch siegreich daraus hervor: Er macht nicht nur selbst reiche Beute, sondern sieht auch seine potentiellen Gegner durch die Schlacht geschwächt. In Rom lässt Lucrezia währenddessen ihren neu gewonnenen Einfluss spielen: Sie tut sich mit Giulia zusammen, um gegen die Korruption im Vatikan und um Hilfe für die Armen zu kämpfen.
Alexander ist entschlossen, es mit zwei Ärgernissen aufzunehmen: Der hochmütigen Familie Sforza und dem rebellischen Mönch Savonarola aus Florenz. Er schickt Cesare zu Catherina Sforzas Schloss in Forli, um von ihr einen Treueschwur zu verlangen. Er selbst reist unterdessen verkleidet nach Florenz, um den immer einflussreicheren Savonarola predigen zu hören. Er weiß nicht, dass auch Della Rovere dort ist, um sich Savonarolas Segen zu seinen Mordplänen gegen den Papst zu holen. In Forli empfängt Catherina Sforza den Abgesandten Cesare und verführt ihn. Sie weigert sich später trotzdem, Treue zum Papst zu schwören. Wütend tötet Cesare ihren Cousin Giovanni - als Rache für dessen Brutalität und die Vergewaltigung von Lucrezia während deren missglückter Ehe In Rom beginnen Lucrezia, Vanozza und Giulia ihre Reformpläne in die Tat umzusetzen, indem sie die Renovierung eines heruntergekommenen Bordells finanzieren. Im Petersdom schlägt während einer Messe ein Blitz ein und das Dach stürzt ein. Alexander, selbst nur knapp mit dem Leben davongekommen, kämpft tapfer um das Leben einiger verschütteter Chorknaben
In der Überzeugung, dass der Blitz ein Zeichen von Gottes Missbilligung war, beginnt Alexander eine strenge Fastenzeit. Seine politischen Probleme jedoch spitzen sich zu: Cesares unüberlegter Mord an Giovanni hat die Feindschaft der mächtigen Sforzas verstärkt und Piero de Medici bringt Nachricht, dass Savonarola nun in Florenz die Macht habe und päpstliche Einlagen bei der dortigen Bank verloren sein könnten. Auf der Suche nach neuen Verbündeten beauftragt Alexander Vanozza, die zögernde Lucrezia zu einer erneuten Heirat zu bewegen. Lucrezia widersteht jedoch und spielt die Diva. Zusammen mit ihrer Mutter und Giulia gerät sie mit den Kardinälen Versucci und Piccolomini aneinander: Die Frauen verlangen, dass kirchliche Gelder bestimmungsgemäß den Armen zugutekommen. In Florenz stellt Cesare Savonarola zur Rede, dabei wird er von der furcheinflößenden Kinderarmee des Mönchs fast getötet. Um seinem Vater zu beweisen, dass er die Kontrolle der päpstlichen Armeen übernehmen kann, versuchen Cesare und sein "wilder Haufen" in einer verwegenen Aktion, sich des Medici-Golds zu bemächtigen. Doch zu seiner Enttäuschung erfährt Cesare, dass Juan aus Spanien zurückkommen und das militärische Kommando wieder übernehmen soll.
Juan kehrt aus Spanien zurück, flankiert vom stolzen Don Hernando und seinem militärischen Gefolge. Alexander zeigt sich vom erneuten Vetrauen seines Sohns tief beeindruckt und weist ihn an, die päpstlichen Truppen bei der Belagerung von Catherina Sforzas Burg anzuführen. Währenddessen schickt sich Lucrezia an, sich zu verheiraten. Ihr Vater setzt auf den reichen Kaufmann Prinz Calvino aus Genua. Doch Lucrezia, störrisch und eigensinnig, zieht es vor, mit seinem jüngeren Bruder Raffaello zu flirten. In Florenz stärken Cesare und Machiavelli als Anhänger von Savonarolas puritanischem Eifer ihre Macht, die in der fieberhaften Zerstörung von Kunstwerken und Luxusgütern im "Fegefeuer der Eitelkeiten" gipfelt. Della Rovere rekrutiert einen engelhaft aussehenden jungen Mönch, den er als Selbstmörder für seine Sache einsetzen will und beginnt, ihm kleine Dosen Gift zu verabreichen, um eine Toleranz gegen Cantarella zu erzeugen. Inzwischen erreicht Juans Belagerung von Forli eine Pattsituation, bis es ihm gelingt, Catharinas Sohn Benito zu entführen und mit dessen Tötung vor den Burgmauern zu drohen. Hernando zeigt sich von diesem Verhalten angewidert und Juans wahrer feiger Charakter offenbart sich, als er bei einem Überraschungsangriff durch Ludovico Sforzas Truppen flieht.
Zurück in Rom brüstet sich Juan mit einem verwundenten Bein und spinnt Geschichten über seine angebliche Tapferkeit bei der verlorenen Schlacht von Forli. Doch als Hernando den Knaben Benito zurück nach Rom bringt, sieht sich Cesare gezwungen, seinem Vater die Wahrheit über Juans Feigheit zu offenbaren. Gedemütigt und schwer an Syphilis erkrankt liegt Juan wegen seiner infizierten Wunde im Sterben. Er verfällt dem Opium, um seinen Schmerz zu betäuben. Lucrezia, Giulia und Vanozza finden heraus, dass die Verbesserungen, die sie von den Kardinälen für ein Waisenhaus gefordert haben, nicht vorgenommen wurden. Um das Projekt zu Ende zu bringen, starten sie eine Erpressung. Unterdessen findet Lucrezia noch immer Ausflüchte um die Ehe mit Calvino, während sie mit dessen Bruder liebäugelt. Vanozza gibt ihr Tipps in Liebesdingen und schließlich verführt Lucrezia ihren angebeteten Raffaello. Della Roveres Anschlagspläne stehen vor einer letzten Hürde: Wie kann er den Vorkoster des Papstes gegen seinen eigenen Agenten austauschen? Während Della Rovere noch über die moralische Zwangslage sinniert, einen guten Mann für ein noch besseres Ende zu ermorden, nimmt sein Komplize Antonella die Sache selbst in die Hand.
Als ein neuer Vorkoster im päpstlichen Palais gesucht wird, bekommt Antonello tatsächlich den Job. Der von Della Rovere gesandte Attentäter ist bereit, den mörderischen Plan umzusetzen. Unterdessen hält Raffaello offiziell um Lucrezias Hand an, doch Alexander jagt ihn vom Hof. Giulia redet Alexander ein, dass sein Pontifikat eine gute Sache war, worauf er sein Fasten beendet und ein großes Fest zur Taufe von Lucrezias Baby anordnet. Während des Festmahls ist Antonello kurz davor, den Papst zu vergiften. Doch Alexander wechselt plötzlich von Wasser zu Wein und der Plan misslingt. Im Verlauf der Feierlichkeiten gerät Juan zunehmend außer Kontrolle und bedroht das Leben von Lucrezias Kind. Ein eiskalter Cesare tut das, was getan werden muss...
Während Alexander sich sorgt, weil Juan nicht nach Hause gekommen ist, wird Savonarola auf der Streckbank gefoltert. Trotz der ihm zugefügten Schmerzen gesteht der Vatikan-kritische Prediger nicht. Cesare, wild entschlossen, nicht nur dessen Vermächtnis, sondern auch den Leib zu vernichten, fälscht Savonarolas Geständnis, woraufhin der Prediger als verurteilter Ketzer verbrannt wird. Unterdessen taucht ein neuer Bewerber um Lucrezias Hand in Rom auf: Alfonso von Aragon. Lucrezia treibt ihre Späße mit ihm wie mit seinen Vorgängern, bis sie sich selbst dabei ertappt, ihm verfallen zu sein. Sie verkündet, Alfonso zu heiraten. Die Freude des Papstes ist nur von kurzer Dauer, als er ein schockierendes Geständnis von Cesare empfängt. Später, während der Feierlichkeiten zu Lucrezias Verlobung, versöhnen sich Alexander und Cesare bei einem Becher Wein. Cesare erkennt zu spät, welche Gefahr von Antonello ausgeht und der Papst führt den vergifteten Becher an die Lippen.