Die Familie Medici trauert: Patriarch Giovanni ist verstorben und reißt ein großes Loch in das Familienimperium. Als Sohn Cosimo entdeckt, dass sein Vater vergiftet wurde, schickt er seine rechte Hand auf die Spur des Mörders. Schweren Herzens übernimmt er die Geschäfte der Bank – und ist gleich gezwungen, wichtige Entscheidungen zu treffen, auch gegen die edlen Familien der Stadt, die ihm unter seinem Erzrivalen feindlich gegenüber stehen.
In Florenz herrscht Chaos. Der Krieg hat die Stadt überrannt. Cosimo versucht hinter den Kulissen, die mailändischen Truppen mit Geld zum Rückzug zu bewegen, nachdem sein Bruder mit einer Friedensmission beim Papst scheiterte. Marco Bello findet eine Spur für den Mord an Patriarchen Giovanni, doch ehe er den Apotheker wegen des Gifts befragen kann, findet er ihn erstochen vor. Und plötzlich nimmt eine entsetzliche Grippe Florenz vollkommen in die Mangel.
Die Medici flüchten vor der Pest aufs Land, nur Cosimos rechte Hand Marco Bello bleibt in Florenz, um am Mord an Giovanni weiter zu ermitteln. Er kommt der Familie Corona auf die Spur. Inwiefern ist das Ehepaar in den Mord verwickelt? Cosimos Erzfeind lässt den Dom, das Vorzeigeprojekt der Medicis, Stück für Stück abbauen und die Medicis als Wucherer anklagen. Cosimo droht ein Prozess mit ungewissem Ausgang.
Cosimo steht am Pranger. Seine Erzfeinde bezichtigen ihn, die Macht in Florenz an sich reißen zu wollen. Da der Prozess weitergeht, stehen die Medicis vor schwierigen Entscheidungen. Sollen sie Ratsmitglieder bestechen, um Cosimo frei zu bekommen? Sohn Pietro ist auf der Suche nach Beweisen, um seinen Vater zu entlasten. Der wird im Gefängnis peu à peu durch einen gekauften Wärter Albizzis vergiftet. Es geht um Leben und Tod – und vor den Toren sammeln sich verbündete Medici und Mailänder Truppen, um die Stadt notfalls niederzubrennen.
Die Medici sind im Exil in Venedig. Cosimo versucht, den venezianischen Dogen mit teuren Geschenken zu gewinnen, damit der die Rückkehr der Medicis nach Florenz möglich macht. Doch der Doge spielt ein falsches Spiel, er will die reiche Familie nicht verlieren. Unter Albizzi verschlechtert sich die Lage in Florenz merklich, Cosimos Ehefrau Contessina ist unter Lebensgefahr in der Stadt geblieben. Ein alter Freund beginnt ihr den Hof zu machen.
Cosimo steckt in einer Zwickmühle: Florenz’ Todfeind, der Visconti von Mailand, bietet mit seinen Truppen Hilfe an. Cosimo hintergeht Florenz und das verbündete Venedig, wenn er das Angebot annimmt. Als Ausweg verbandelt er den Sohn des Dogen mit einer reichen Frau aus Mantua, die eigentlich dem Sohn von Albizzi versprochen war.
In der Signoria ist der Sitz Albizzis frei geworden. Wen wird Cosimo in den Stadtrat berufen, seinen Sohn Piero oder den einflussreichen Bankier Pazzi? Ein schrecklicher Verdacht kommt auf: Hat Cosimos Bruder den eigenen Vater ermordet? Die Witwe des geschassten Albizzi beschuldigt Cosimo des Mordes an ihrem Mann und versucht, den Papst auf ihre Seite zu ziehen. Droht Cosimo eine erneute Anklage?
Bänker Pazzi entpuppt sich als mächtiger Gegner: Er schafft es, den Papst von der Medici-Bank abzubringen, ein finanzielles Desaster für Cosimo und seine Familie. Sein Bruder entdeckt eine Verbindung zum Mord an Giovanni, die immense Auswirkung hätte, sollte sie publik werden. Cosimos Sklavin ist schwanger, Contessina kommt ihr auf die Schliche. Werden die Medicis den Aufruhr unbeschadet überstehen?