Der New Yorker Mafiaboss Jonny "Sack" Sacromoni sitzt im Gefängnis und Tony Soprano macht sich Sorgen, welche Auswirkungen das auf die Familien in New York und in New Jersey haben wird. Außerdem will sich eines seiner Familienmitglieder zur Ruhe setzen.
Die Familie betrauert noch den Verlust eines ihrer Mitglieder und Tony liegt im Koma. Während Carmela, Meadow und A.J. an seinem Bett Wache halten, träumt Tony von einer Geschäftsreise als Vertreter. Doch für die Zeit seiner Genesung hinterlässt Tony ein Machtvakuum, das einige Familienmitglieder nur zu gerne füllen würden.
Tony schwebt immer noch zwischen Leben und Tod und hat einen geheimnisvollen Traum. Überfordert von seiner neuen Rolle als Tonys Stellvertreter bekommt auch Silvio gesundheitliche Probleme. Tonys Frau Carmela hat derweil zunehmend Schwierigkeiten mit ihrem Sohn A. J. Vito und Paulie streiten über die Beute aus einem Job. Und Christopher versucht wieder ins Filmgeschäft einzusteigen
Tony Soprano ist auf dem Weg der Besserung. Doch seine bevorstehende Operation und ein überzeugter Christ lassen ihn über Religiosität nachdenken. Unterdessen muss Jason Barone nach dem Tod seines Vaters eine Entscheidung über die Zukunft von "Barone Sanitation" treffen. Doch Jason kennt die dunklen Geschäfte der Firma nicht und versteht schon gar nicht, warum Tony auf der Gehaltsliste an zweiter Stelle steht.
Johnny Sack bittet um Hafturlaub für die Hochzeit seiner Tochter. Und Tony sorgt sich nach seiner schweren Verletzung um seine Autorität: Er engagiert einen neuen Bodyguard und leitet Schritte in die Wege, um sich wieder mehr Respekt zu verschaffen. Schließlich werden die ohnehin angespannten Beziehungen zwischen den Familien aus New York und New Jersey durch Johnny Sacks Haft noch stärker auf die Probe gestellt.
Vito Spatafores Doppelleben ist aufgeflogen. Alle erfahren von seiner Homosexualität, die er bisher so sorgfältig geheim gehalten hat. Vito flieht Hals über Kopf und sein Boss Tony denkt darüber nach, ob er seinem Top-Verdiener doch noch eine zweite Chance geben kann. Weil Johnny Sack im Gefängnis sitzt, soll Tony für ihn Rusty erledigen und erhält dafür Unterstützung aus Italien.
Artie gerät unter Druck: Sein Lokal bekommt Konkurrenz. Und unangenehmen Besuch. Unterdessen lässt Tony die Suche nach dem geflohenen Vito unterbrechen. Das kommt Chris gerade recht: Er will sich in Los Angeles mit Starschauspieler Ben Kingsley treffen, um ihn für seinen Film zu gewinnen. Doch dort fällt Chris zurück in alte Verhaltensmuster.
Tony und Carmela sind unzufrieden mit dem Lebenswandel ihres Sohnes AJ. Tony bespricht das Problem auch mit seiner Therapeutin Dr. Melfi. Er findet, dass wegen AJ ständig der Haussegen schief hängt. AJ versucht sich derweil auf andere Weise zu beweisen: Er besucht mit einem Messer bewaffnet Junior im Krankenhaus. Unterdessen meldet sich Vito bei seiner Familie, weigert sich aber zurückzukommen.
Christopher bekommt eine überraschende, gute Nachricht. Und Pauli macht sich große Sorgen wegen einer schlechten. Carmela beginnt daran zu zweifeln, dass Christophers Exfreundin Adriana einfach "verschwunden" ist. Unterdessen nutzen Tony und Christopher eine Gelegenheit zu einem spontanen Raubüberfall.
Vitos und Jims Beziehung erreicht eine neue Phase: Sie ziehen zusammen. Jim besorgt Vito einen Job als "Mädchen für alles". Doch bald stellt Vito fest, dass das ehrliche Leben nichts für ihn ist. Sein Versuch, ein "normales" Leben zu führen, endet in einer Katastrophe. Unterdessen fällt das Gericht in New York das Urteil über Jonny Sacks.
Carmela und Tony erfahren, dass ihr Sohn AJ gefeuert wurde. Tony glaubt, es liege an seinem mangelnden Einfluss auf die Erziehung, dass AJ so viel Probleme macht. Er versucht seine väterliche Autorität wiederherzustellen. Carmela reist mit Rosalie statt mit Tony nach Paris. Vito bittet unterdessen Tony um Erlaubnis, sich in Atlantic City niederzulassen. Doch da hat nicht nur Phil etwas dagegen.
Tony versucht sich mit Julianna zu verabreden. Umso überraschter ist er, als er Christophers neue Freundin kennenlernt: Julianna. Auch A.J. lernt in seinem Job jemanden kennen. Carmela erfährt unterdessen, dass Liz LaCerva versucht hat, sich umzubringen. Jetzt geht ihr der Tod von Adriana nicht mehr aus dem Kopf. Tony bemüht sich, ihre Karriere in Gang und sie damit auf andere Gedanken zu bringen.
Mafiaboss Tony Soprano wird von seiner Vergangenheit eingeholt: Ein junger Punk wird mit einer Pistole festgenommen, die Tony drei Jahre zuvor weggeworfen haben soll. Eigentlich möchte Tony aber in Ruhe seinen Geburtstag am See feiern. Dabei kochen die Gemüter zwischen ihm, Carmela, Janice und Bobby hoch.
Christopher hat sein Mafiaepos abgeschlossen. Bei der Premiere können sich einige Mitglieder des Soprano-Clans wiedererkennen. Unterdessen erfährt Mafiaboss Johnny Sack im Krankenhaus seine Diagnose: Lungenkrebs im Endstadium.
Paulie und Tony müssen einen ungeplanten Ausflug in alte Zeiten unternehmen. Denn eine Leiche aus Tonys Vergangenheit droht wieder aufzutauchen. Onkel Jr. wird derweil im Therapiezentrum zunehmend nervös.
Tony hat beim Spielen eine Pechsträhne, die zu Spannungen zwischen ihm und Hesh führen. Da nervt Tony auch noch Vitos Witwe Marie wegen ihres durchgedrehten Sohnes. A.J. trifft unterdessen eine lebensverändernde Entscheidung über seine Beziehung zu Blanca. Doch die trifft ihre eigene.
Nach der Trennung von Blanca ist AJ am Boden zerstört und kämpft mit Depressionen. Seine Schwester Meadow hält ihn für selbstmordgefährdet. Und sein Vater, Mafiaboss Tony Soprano, fühlt sich schuldig. Es sieht so aus, als könnte er seine Therapie doch nicht so schnell beenden. Unterdessen eskaliert eine neue Fehde zwischen Christopher und Paulie.
Dicke Luft zwischen New York und New Jersey: Phil hat Wind von einer illegalen Giftmüllkippe von Tony Soprano bekommen und fordert einen Anteil. Auf dem Rückweg von Verhandlungen verursacht Christopher unter Drogeneinfluss einen folgenschweren Autounfall. Tony flieht vor seinen Problemen nach Las Vegas und erlebt dort eine Wiedergeburt.
Die Gräben zwischen den Clans aus New York und New Jersey werden immer tiefer: Tony macht Phil einen Kompromissangebot für einen Anteil an den Gewinnen der illegalen Müllkippe. Doch Phil schlägt aus. Und ein persönlicher Konflikt zwischen Tonys Tochter Meadow und Mitglieder der Lupertazzi-Familie macht die Sache nur noch schlimmer. Unterdessen treiben Depressionen Tonys Sohn AJ zum Äußersten.
Am frühen Sonntagmorgen wird Burt Gervasi von Silvio überrascht, der ihm erklärt, dass man einige Angelegenheiten lieber persönlich regelt. Kaum hat Silvio die Türschwelle überschritten, zückt er ein Drahtkabel. Es kommt zum blutigen Showdown. Unterdessen versammelt Phil Letardo seinen Mafiaclan und gibt eine klare Anweisung: Fortan sind sämtliche Geschäfte mit Tony Soprano und dessen Gefolge ein absolutes Tabu. Das Oberhaupt muss schnellstmöglich unschädlich gemacht werden. Doch auch der Mafiaboss von New Jersey hat nur noch eines im Sinn: seinen Rivalen aus New York auszuschalten.
Der Mafiakrieg zwischen den Clans aus New York und New Jersey ist in vollem Gange: Tony Soprano versteckt sich in einem sicheren Haus und nutzt seine Kontakte zum FBI um an Phil heranzukommen. Dessen Killer suchen unterdessen fieberhaft nach Tony. Am Ende muss einer der beiden Capos dran glauben.