Nach dem Abgang von Cameron, Chase und Foreman weigert sich House, aus den vielen Bewerbern ein neues Team zusammenzustellen. Auch Doktor Cuddy und Doktor Wilson scheitern mit ihren kreativen Versuchen, House umzustimmen. Denn House will unbedingt beweisen, dass er auch im Alleingang gut genug ist. Und tatsächlich zeigt er sich im Fall einer Schwerverletzten mit ebenso rätselhafter wie lebensbedrohlicher Symptomatik zunächst ganz auf der Höhe seiner Diagnosekunst.
House soll einer Pilotin in geheimer Mission helfen: Sie verlangt, dass sie anonym behandelt wird und stimmt keinen Untersuchungen zu, die Narben hinterlassen könnten, um ihre angestrebte Astronautenkarriere nicht zu behindern. Doch eine OP ist unumgänglich.
Ein neuer Fall für Dr. House: Der 37-jährige Mr. Stark leidet an fortschreitender Muskelatrophie. Zur Diagnosefindung setzt House sein Bewerberteam ein. Dazu teilt er es in zwei Gruppen, die im Wettkampf gegeneinander antreten. Cuddy protestiert erfolglos gegen Houses Vorgehen. Die Teams haben große Probleme herauszufinden, was dem Patienten wirklich fehlt. Die eine Gruppe glaubt, der Patient habe sich in Thailand einen Fadenwurm eingefangen, die andere schwört auf eine Pneumonie. Wilson hingegen tippt auf eine Krebserkrankung. Zu allem Übel hat House während des Praxisdienstes noch einen Patienten, der urplötzlich ein Messer zückt und dies in die Steckdose steckt. House ist ratlos ob der Beweggründe für dieses selbstmörderische Handeln. Unterdessen geraten Wilson und House in einen heftigen Streit. Wilson will bei Mr. Stark durch das Entfernen eines Auges den Primärtumor beseitigen und dem Patienten durch eine Chemotherapie das Leben etwas verlängern. Doch Stark stimmt dieser Behandlung nicht zu, was seinen sicheren Tod bedeutet. House und Wilson diskutieren, ob es ein Leben nach dem Tod gibt. Um das genau festzustellen, steckt House das Messer des Selbstmörders ebenfalls in die Steckdose ...
Wer fällt bei der Prüfung durch das Raster? House hat noch sieben Kandidaten - einer von ihnen muss noch gehen, wer von ihnen wird es sein? Der Kampf innerhalb des Teams wird unerträglich. House hat Glück, dass er mal wieder eine Patientin bekommt, an der sich sein Team die Zähne ausbeißen kann. Irene hat Halluzinationen, Wahnvorstellungen und Krampfanfälle. Sie sieht Personen, die es gar nicht mehr gibt und spricht fortwährend mit ihrer Mutter. Doch keiner kommt an sie ran. Dann versucht es House mit einem Trick: Er spricht über Irene mit ihrer Mutter, und so erfährt er, was ihr eigentliches Problem ist. Aber auch Foreman hat ein Problem. Nachdem er am Mercy entlassen wurde, findet er keinen Job mehr - überall wird er abgelehnt. Am Ende steht er reumütig vor Cuddy... Für das Team beginnt der finale Kandidaten-Showdowns. House muss entscheiden, wen er entlässt.
Auf House wartet mal wieder ein komplizierter Fall - ein Mann ohne Namen, ohne Erinnerung und ohne Herkunft. Er ist ein sogenannter Spiegler. Er sieht Menschen und deren Handlungsweisen und übernimmt sie sofort für sich selbst. Houses Neugier ist geweckt, aber sein Team ist ratlos: Was hat dieser Patient? House verlangt Information über den Mann. Er schickt Kandidatin 13 und Cole dorthin, wo der Mann gefunden wurde. Die anderen des Teams werden dazu verpflichtet, sämtliche Tests zu machen, die möglich sind. Doch das Fieber des Unbekannten steigt ununterbrochen. Sein Blut verdickt, und die Situation wird lebensbedrohlich. Schließlich greift House selbst in das Geschehen ein. Durch einen Trick erfährt er, dass der Mann landwirtschaftliche Maschinen verkauft und das bringt ihn schließlich zur Lösung in diesem verzwickten Fall.
Mitarbeiter der CIA tauchen im Krankenhaus auf und bitten um Houses Hilfe bei der Behandlung eines Agenten, der vermutlich vergiftet wurde. House stimmt zu und wird zum CIA-Hauptquartier geflogen. Zurück bleiben die sechs Bewerber, die sich unter Foremans Aufsicht um die Rennfahrerin Casey kümmern sollen. Dabei stellen sie Foremans Kompetenz in Frage.
Ein Jugendlicher mit einer Gesichtsdeformierung soll im Princeton Plainsboro Hospital eine Schönheitsoperation erhalten. Mit dabei ein Kamerateam, welches seinen Weg in ein normales Leben dokumentieren soll. Währen der OP treten unerwartete Komplikationen auf. Der Teenager erleidet einen Herzinfarkt. House übernimmt den Fall, wird von nun an jedoch auf Schritt und Tritt von dem Kamerateam begleitet.
Mr. Finn verdient sein Geld als Zauberkünstler. Während einer Vorführung, bei der er sich in einem gefüllten Wasserbehälter befindet, erleidet er einen Herzstillstand und blutet sichtbar aus Mund und Nase. Als Houses Team ein MRT machen will, schreit der Mann vor Schmerzen auf. Zudem erleidet er innere Blutungen. Bei der anschließenden Operation findet man im Inneren des Körpers einen kleinen Schlüssel. Aber auch nachdem dieser entfernt wurde, bekommt Mr. Finn erneut Blutungen, sowohl in Milz, Nieren und der Leber. Durch einen Zufall entdeckt House den wahren Befund. Doch House wäre nicht House, wenn er die Lösung des Falles nicht mit einem Spiel verbinden würde, das gleich mehrere Zwecke verfolgt: Seine Mannschaft zu reduzieren und Cuddys Macht zu minimieren...
Cuddy zwingt House, endlich ein neues Team zusammenzustellen. Anhand des drogensüchtigen Rockstars Jimmy Quidd will House die Kandidaten einer letzten Prüfung unterziehen und sich anschließend entscheiden. Dem sonst so kompetenten Wilson ist eine Fehldiagnose unterlaufen. Er hat einem gesunden Patienten erklärt, unheilbar an Krebs erkrankt zu sein. Der Mann ist verärgert, da er bereits einige nicht mehr rückgängig machbare Veränderungen in seinem Leben vorgenommen hat.
Kurz vor Weihnachten stehen Houses neue Teammitglieder endlich fest: Kutner, 'Dreizehn' und Taub. House organisiert einen hinterhältigen Geschenkaustausch, der wenig weihnachtliche Stimmung aufkommen lässt. Ausserdem muss sich das Team mit einer an mysteriösen Lähmungserscheinungen leidenden Mutter und ihrer 11-jährigen Tochter herumschlagen, deren Beziehung von einem undurchsichtigen Gemisch zwischen Wahrheit und Lüge geprägt ist.
House bekommt von Cuddy einen Fall von höchster Brisanz: Eine Psychologin, die am Südpol Forschungsarbeiten betreibt, ist schwer erkrankt. Eine Behandlung vor Ort ist nicht möglich, so dass House versuchen muss, die Patientin aus der Ferne zu therapieren. Doch nicht nur die Tatsache, dass House keine Untersuchungen durchführen kann, auch Cates unkooperatives Verhalten erschwert das Verfahren. Als sich auch noch ein Nieren- und Leberversagen einstellt, wird die Sache bedrohlich, denn das einzige Medikament, das Cate helfen könnte, wird für ein anderes Expeditionsmitglied benötigt. Durch einen Trick finden House und seine Crew heraus, dass die Psychologin einen erhöhten intrakraniellen Druck im Schädel hat. Dies veranlasst das Team zu einer folgenschweren Bitte: Sie verlangen von Sean, der als Mechaniker an der Expedition teilnimmt, Cate den Schädel aufzubohren, um die Flüssigkeit, die den Druck erzeugt, abfließen zu lassen.
Während einer jüdischen Hochzeit kommt es zu einem dramatischen Zwischenfall: Die Braut bricht zusammen und wird umgehend von ihrem Mann Yonatan ins Krankenhaus gebracht. Dort landet sie bei House, den aber zurzeit die Liaison von Wilson und Amber mehr interessiert, als die neue Patientin. Er überlässt Roz der Obhut seines Teams. Daraufhin beschwert sich bei Cuddy und verlangt einen anderen Arzt. Als Taub und Foreman die Wohnung der Patientin untersuchen, stellen sie fest, dass die Frau vor der Hochzeit ein ausschweifendes Leben mit Drogen, Sex und Rock'n'Roll geführt hat. Nun ist Houses Interesse geweckt, denn er glaubt nicht, dass ein Mensch sich vom Partyluder zur frommen Gläubigen wandeln kann. Unterdessen bleiben die eingeleiteten Therapien wirkungslos und der Zustand der Patientin verschlechtert sich. Plötzlich hat Roz eine innere Blutung. Aber die Crew findet nicht heraus, wo sie sitzt und Roz verweigert die lebensnotwendige OP. Diese Situation bringt House in Rage, aber er hat festgestellt, dass der Körper von Roz das Gegenteil von dem tut, was er tun soll. Auch dem Rabbi gelingt es nicht, Roz zu dem Eingriff zu überreden und so wird die die Zeit knapp. Denn ohne die OP, bei der man die Blutungsursache finden könnte, wird Roz sterben...
Während eines Streiks unter Krankenschwestern bricht Jeff, der seine Frau Deb begleitet hatte, unter Krämpfen zusammen. House nimmt sich des Falls an und ist von Jeffs unaufhörlicher Freundlichkeit fasziniert, die ihm nicht geheuer vorkommt. Vor allem aber ist er damit beschäftigt, mit Amber darum zu kämpfen, wer mehr Zeit mit Wilson verbringen darf.
House zwingt den Hauptdarsteller seiner Lieblings-Spitalsoap, Evan Green, zu einer Untersuchung, nachdem er am Bildschirm beobachtet hatte, wie dessen schauspielerische Leistung in Besorgnis erregender Weise stetig nachgelassen hatte. Die krasse Regelwidrigkeit, mit der House Evan zu immer neuen Untersuchungen nötigt, bringt Doktor Cuddy in arge Verlegenheit, denn die Qualität des Princeton Plainsboro Hospital wird gerade von einem Inspektor auf Herz und Nieren überprüft. House zeigt sich gänzlich unbeeindruckt. Als nach einer Herzattacke Evan in unmittelbarer Lebensgefahr schwebt, geht House auf vollen Kollisionskurs mit dem Spitalreglement. Wilson zeigt sich unglücklich über Ambers harte Matratze. House, der auf Beziehungsprobleme hofft, zeigt sich auch unbeeindruckt, als Amber die Wahl eines neuen Bettes Wilson überlässt. Für ihn steht fest: Hinter Ambers Grosszügigkeit steckt eine doppelbödige Absicht.
House erwacht aus einer Ohnmacht und sieht sich der Anmache einer Stripperin gegenüber. Seine Hände sind blutverschmiert, Geld und Schlüssel fehlen, und House weiss: Der Albtraum hat gerade erst begonnen. Erinnerungsfetzen blitzen auf angesichts der unheimlichen Szenerie, die ihn auf der Strasse erwartet: Ineinander verkeilte Fahrzeuge, Rettungstrupps, herumliegende Tote und Verletzte. Die Bruchstücke seines Unterbewusstseins fügen sich zur Erkenntnis zusammen, dass er wegen übermässigen Alkoholkonsums den Bus nehmen musste, der kurz darauf in den Unfall verwickelt wurde. House ahnt, dass die Person, von der das Blut an seinen Händen stammt, in grosser Lebensgefahr schwebt. Nur - um wen handelt es sich? Eine fieberhafte Suche im Grenzbereich zwischen Traum und Realität beginnt, die erst ein Ende findet, als House für die schnelle Wahrheitsfindung sein Leben riskiert.
Das Team kämpft um Ambers Leben - doch sie finden keine Erklärung für ihren lebensbedrohlichen Zustand. House entscheidet sich zu einem gefährlichen Eingriff und erfährt Schockierendes.