Nachdem House und Cuddy endlich zueinander gefunden haben, genießen sie ihre Zweisamkeit, stehen einer möglichen gemeinsamen Zukunft aber dennoch skeptisch gegenüber. Unterdessen muss sich House' Team um den einzigen Neurochirurgen im Krankenhaus kümmern, der von einer mysteriösen Krankheit befallen zu sein scheint. Die Zeit drängt: Sollte er nicht bald wieder einsatzbereit sein, droht dem Princeton Plainsboro der Verlust seines Status als Level 1-Trauma-Zentrum.
Eine junges Mädchen wird ins Princeton Plainsboro Hospital eingeliefert, nachdem es beim Skaten plötzlich zusammengebrochen ist. Anfangs tappen Dr. House und sein Team im Dunkeln, doch ein Gespräch mit dem schwer kranken Bruder der Patientin bringt schließlich Licht in die Sache. Gleichzeitig beginnt für Cuddy und House ihr erster Arbeitstag als Paar, an dem die beiden feststellen müssen, dass eine Beziehung am Arbeitsplatz so einige Probleme mit sich bringt.
Die bekannte Kinderbuchautorin Alice Tanner, deren Fan Dr. House ist, wird mit Krampfanfällen ins Princeton Plainsboro eingeliefert. Schnell stellt sich heraus, dass sie sich eigentlich das Leben nehmen wollte. House macht sich sogleich daran, herauszufinden, woher Alices Todessehnsucht und ihre ominösen Anfälle kommen. Zudem treffen sich House und Cuddy mit Wilson und Sam zu einem Doppel-Date.
Die Patientin Margaret McPherson landet mit unkontrollierbarem Brechreiz und starker Übelkeit im Spital. Das Team um Dr. House nimmt sich des Falles an und erkennt bald, dass die Frau in Bezug auf ihre Identität gelogen hat. Um ihrer mysteriösen Erkrankung auf den Grund zu gehen, machen sich die Ärzte daran, in ihrer Vergangenheit nach Hinweisen zu suchen. Indes engagiert Chase eine neue Kollegin, die Dreizehn ersetzen soll. House ist jedoch alles andere als begeistert und bereitet ihr einen kühlen Empfang.
Ein Neugeborenes, das mit Lungen- und Leberproblemen zu kämpfen hat, wird zur genaueren Untersuchung ins Princeton Plainsboro gebracht. Im Zuge der Behandlung stößt Kinderärztin Dr. Cheng zu Dr. House' Team. Taub hält diese für die perfekte Kandidatin für Dreizehns Position, weiß allerdings noch nicht, wie er House dazubringt, sie aufzunehmen. Währenddessen muss House als Babysitter für Cuddys Tochter Rachel einspringen, stößt dabei aber immer wieder an seine Grenzen.
Es ist Wahlkampfzeit, als Joe Dugan, Kampagnenmanager des Senators von New Jersey, mit einer temporären Lähmung ins Princton Plainsboro eingeliefert wird. House und sein Team können sich die Symptome zunächst nicht erklären, da sie scheinbar aus dem Nichts gekommen sind. Gleichzeitig zwingt Cuddy House, eine Frau als Ersatz für Dreizehn einzustellen und präsentiert sogleich die ihrer Meinung nach perfekte Kandidatin: Die Medizinstudentin Martha Masters soll künftig Dreizehns Position einnehmen. House und sein Ärztetrupp sind jedoch skeptisch.
Eine Hobbytaucherin, die sich im Wrack eines Sklavenschiffs vermutlich mit Pocken angesteckt hat, bringt Doktor House in den Clinch mit der Seuchenbehörde. Er betreibt eigenwillige Nachforschungen - mithilfe einer Internet-Pornokünstlerin - und gelangt zur Überzeugung, dass keine Pockenerkrankung vorliegt. House verschafft sich unerlaubt Zugang zur isolierten Patientin und erkennt zu spät, dass er sich geirrt hat.
Um seine kleine krebskranke Tochter zu heilen, sieht der tiefgläubige Ramon Silva nur eine Chance: Er schließt einen Pakt mit Gott und verspricht, sich im Gegenzug für die Genesung seiner Tochter einmal pro Jahr rituell kreuzigen zu lassen. Doch als er sich ans Kreuz nageln lässt, beginnt er, Blut zu spucken, und landet im Krankenhaus. Aus Angst, seine Abmachung mit Gott zu brechen, verweigert er daraufhin rigoros jegliche Form der Behandlung. Sofort ist House' Interesse an dem Fall geweckt.
Als eine junge Frau auf die U-Bahn-Gleise stürzt, eilt ihr ein zufällig anwesender Musiker zu Hilfe und rettet ihr durch seinen beherzten Einsatz das Leben. Kurz darauf bricht der als Held gefeierte Mann plötzlich zusammen. Martha Masters wird auf den Fall aufmerksam und schafft es, House' Interesse dafür zu wecken. Indes versucht der mit allen Mitteln, sich vor Cuddys Geburtstagsessen zu drücken, zu dem sich auch ihre Mutter Arlene angekündigt hat.
Driscoll, ein berühmt berüchtigter Drill-Instructor einer Besserungsanstalt wird mit Rücken- und Blasenproblemen ins Krankenhaus eingeliefert. Nach den ersten Untersuchungen hat das Team von House jedoch keinerlei Erklärung für den Ursprung dieser Leiden. Auch House steht vor einem Rätsel. Erst als der junge Landon, einer von Driscolls "Schleifopfern", ebenfalls im Princeton Plainsboro behandelt werden muss, weil er über ähnliche Symptome klagt, kommt man der Sache näher. Chases ausschweifendes Privatleben scheint ihm offensichtlich zum Verhängnis geworden sein: Eine Unbekannte hat ein Nacktfoto von ihm ins Internet gestellt, auf dem ausgerechnet seine Männlichkeit verkleinert worden ist.
Cuddys herzkranke Mutter schliesst House von ihrer Behandlung aus. Dennoch mischt sich der Doktor ein. Zuvor jedoch hat House das ethische Gewissen des Teams, Martha, zu neutralisieren. Derweil muss Taub wegen seiner Trennung von Rachel einen Zusatzjob als medizinischer Berater der Anwaltspraxis ihres Bruders annehmen. Der erste Konflikt lässt nicht lange auf sich warten.
Ausgerechnet ein ausgeprägter Geschwisterzoff hilft House bei der Diagnose einer Patientin den entscheidenden Schritt weiter.
Zwischen House und Cuddy kriselt es - kurzerhand schnüffelt House in Cuddys Tagebuch und ihm wird klar, dass es eine Menge Dinge gibt, die Cuddy an ihm störend findet.
House verliert den Glauben in seine diagnostischen Fähigkeiten und macht seine Beziehung zu Cuddy dafür verantwortlich.
Blut in Cuddys Urin kündigt dramatische gesundheitliche Probleme an. Nicht genug, denn House reagiert völlig überfordert auf den bedrohlichen Befund für seine Freundin. Während die beiden ihre eigenen Albträume durchleben, beunruhigt Taub ein junger Patient, der sich scheinbar selbst Verletzungen zufügt. Die Wahrheit, die ein Handyvideo enthüllt, ist schlimmer.
Cuddy hat House den Laufpass gegeben, was dieser nur sehr schwer erträgt. Um sich abzulenken, quartiert er sich in ein Fünf-Sterne-Hotel und lässt sich dort von mehreren Callgirls verwöhnen und betäubt sich mit Vicodin. Doch keine der Maßnahmen hilft gegen den Kummer in seinem Herzen. Wilson versucht vergeblich, seinen Freund wieder auf den rechten Weg zu bringen. Cuddy ist sich zwar bewusst, dass sie House immer noch liebt, doch das ändert nichts an ihrer Entscheidung, die Beziehung zu beenden. House ist deprimiert und hat an nichts mehr Interesse. Erst als ein neuer Patient, ein erfolgreicher Bullenreiter, behandelt werden muss, weil sein Team nicht weiter weiß, erwacht der Doc kurzzeitig aus seiner Lethargie. House entschließt sich zu einer lebensgefährlichen OP, die Cuddy jedoch für zu riskant hält und unbedingt verhindern will. Natürlich macht House, was er will und sein Team muss sich entscheiden, auf wessen Seite es steht ...
House provoziert Cuddy aufs Schlimmste: Er will in der Spitalkapelle eine Prostituierte heiraten. Zu Wilsons Ärger macht Cuddy gute Miene zum bösen Spiel. Derweil führt die Behandlung eines Obdachlosen, der von Kindern in Brand gesteckt wurde, das Team auf eine falsche Fährte nach der anderen, bis die erschütternde Wahrheit ans Tageslicht kommt.
House entführt die lang vermisste Exkollegin Dreizehn, die er an einem überraschenden Ort aufgespürt hat, zu einem seltsamen Trip und nötigt sie zur Offenbarung eines bitteren Geheimnisses. Derweil versucht sein Team, das Leben eines Mannes zu retten, dessen Liebe zu einer Frau lebensgefährliche Nebenwirkungen hat.
Ausgerechnt Masters, der die Wahrheit über alles geht, muss ihre moralischen Vorstellungen ad acta legen, um ein Menschenleben zu retten.
Marlene will Tochter Cuddy und House verklagen. Die drei verstricken sich in eine Auseinandersetzung, die zur Gefahr für den Klinikbetrieb zu werden droht. Ein krebskranker Lottomillionär sieht die Liebe seines Lebens wieder. "Dreizehn" misstraut dem Liebeswunder ihres Patienten, weshalb House bei ihr ein Liebestrauma diagnostiziert. Dieses versucht er umgehend zu therapieren.
House und Wilson schließen eine Wette auf einen Boxkampf ab. Als House verliert, glaubt er, der Boxer Foley habe absichtlich eine Niederlage provoziert. Wilson gibt House daraufhin einen Tag Zeit, um seine Vermutungen zu beweisen - andernfalls müsse er seine Wettschulden begleichen. Die Ärzte kümmern sich indes um Wendy Lee, eine Mitarbeiterin einer Waffenentwicklungsfirma. Gleichzeitig befürchten sie, dass House erneut ein Drogenproblem haben könnte.
House und einige seiner Teammitglieder geraten in handfeste private Schwierigkeiten: Dreizehn will einer Bekannten aus dem Knast helfen, Taub erhält die Nachricht, dass er Vater wird und House begibt sich erneut in Lebensgefahr.
House wird Opfer eines verzweifelten Spiels: Er erkennt, dass die Behandlung einer kranken Performance-Künstlerin Teil eines Werks ist, in dem ihm die Patientin eine zentrale Rolle zugewiesen hat. Als House die Kontrolle übernehmen will, ist Afsoun ihm jedoch stets einen Schritt voraus. Wilson ahnt, dass sein Freund auf ein Desaster zusteuert. House brüskiert Cuddy einmal mehr und bringt damit den Stein ins Rollen.