Schroff, exzentrisch und etwas wahnsinnig: Auf den ersten Blick ist Dr. Joan Watson ihr neuer Schützling Sherlock Holmes nicht geheuer. Die Ärztin soll den Ex-Junkie auf dem Weg in ein drogenfreies Leben begleiten. Dabei macht sie Bekanntschaft mit seiner zweiten Sucht: dem Lösen von Kriminalfällen. Als Berater des NYPD soll der geniale Holmes den mysteriösen Tod einer Frau aufklären. Watson ist fasziniert von seiner Gabe und nimmt bald selbst an den Ermittlungen teil.
Sherlock Holmes wird zu einem Mord gerufen: Ein Mann wurde beim Betreten seiner Wohnung getötet - mit einem einzigen Schuss zwischen die Augen. Dank Sherlocks brillanten analytischen Fähigkeiten und der Aussage eines Nachbarn kommt das NYPD der vermeintlichen Täterin schnell auf die Spur. Doch Yvette Ellison hat ein wasserdichtes Alibi: Sie liegt nach einem Suizidversuch im Koma. Dann stirbt eine Frau durch dieselbe Waffe - die Halbschwester des ersten Opfers.
Als die zehnjährige Mariana Castillo aus ihrem Zimmer entführt wird, sind die Parallelen zu vergangenen Mordfällen offensichtlich: Der „Ballonmann“ kidnappte vor einigen Jahren Kinder und ließ Luftballons am Tatort zurück – wie jetzt. Sherlock Holmes ist in seinem Element: Binnen kürzester Zeit gelingt es ihm, die Hinweise zu kombinieren und das Auto des Entführers aufzuspüren. Am Steuer sitzt aber nicht der Täter, sondern sein erstes Opfer: Adam Kemper. Hat nur er überlebt?
Auf Empfehlung von Captain Gregson beauftragt eine Investmentfirma Sherlock Holmes mit einem neuen Fall: Der Geschäftsführer des Unternehmens, Peter Talbott, ist verschwunden. Die Herren von der Wallstreet sind zunächst schwer irritiert von Sherlocks unkonventioneller Art. Doch er beweist sein geniales Können und findet heraus, dass Talbott eine Wohnung für Prostituierte bezahlte. Dort wird der Vermisste kurz darauf gefunden, gestorben an einer Überdosis Heroin. War es Mord?
Durch Zufall stößt Holmes auf seinen neuen Fall: Der Tod eines Mannes, der soeben an einem Herzinfarkt verstorben ist, war nicht natürlich – ihm wurde Epinephrin gespritzt. Verdächtig ist auch, dass das Opfer an Krebs im Endstadium litt. Holmes und Watson folgen der Spur des Epinephrin, das als gestohlen gemeldet wurde. Sie stoßen auf neun weitere Herztote, die an einer Injektion starben – sie alle waren unheilbar krank. Wollte sie jemand von ihrem Leiden erlösen?
Als an einem Strand im Süden von Long Island ein Flugzeug abstürzt, ist Holmes sofort alarmiert. Alles sieht zunächst nach einem Unfall aus, doch dann entdeckt der außergewöhnlich scharfsinnige Detektiv, dass einer der Passagiere bereits vor der Katastrophe mit einem Schraubenschlüssel erschlagen wurde. Holmes findet schnell heraus, dass der Mord bereits vor dem Start geschah und die Leiche wurde im Laderaum versteckt. Auch der Absturz der Maschine war offenbar kein Unfall ...
Sherlock Holmes ist mies gelaunt, weil Watson in seinem Vorleben rumgeschnüffelt und ihn mit der mysteriösen Irene Adler konfrontiert hat. Eingeschnappt beginnt er die Ermittlungen zu seinem neuen Fall allein. Ein Doppelmord führt den meisterlichen Detektiv ebenfalls in die Vergangenheit: Es gibt Parallelen zu Morden vor 13 Jahren. Damals wurde Wade Crewes als Täter verurteilt. Weil der noch im Gefängnis sitzt, fragt sich Holmes, ob Crewes wirklich der Schuldige war.
In einer Web-Design-Firma explodiert eine Bombe und tötet zwei Mitarbeiter. Holmes und Watson stellen schnell fest: Der Sprengsatz lag schon seit Jahren dort. Der Detektiv und seine Assistentin beginnen mit den Ermittlungen in ihrem letzten gemeinsamen Fall, da Watson bald nicht mehr als Holmes’ Entzugsbegleiterin arbeiten soll. Sie suchen Heather Vanowen auf, deren Firma das Büro gemietet hatte, als die Bombe deponiert wurde. Holmes findet Gefallen an der attraktiven Frau.
Ein Mann wird tot aufgefunden – ein grausamer Anblick: Ihm wurde in beide Augen geschossen. Binnen kürzester Zeit findet Sherlock heraus, dass es sich bei dem Opfer um einen Professor für Ostasienstudien handelt, Trent Annunzio. Er wurde in einem chinesischen Spielsalon ermordet. Auf der Überwachungskamera ist sogar der Täter zu erkennen: Raul Ramirez. Doch als er festgenommen wird, erklärt er den Ermittlern, dass er im Auftrag eines Unbekannten gehandelt habe.
Micah Erlich, der Direktor eines Unternehmens, das Banktresore entwickelt, sucht Sherlock auf. Der Hersteller hat vor einiger Zeit einen neuen Supertresor entwickelt: den Leviathan. Doch nun wurde er bereits zum zweiten Mal geplündert. Die Bankräuber schweigen darüber, wie sie es geschafft haben – das soll Holmes nun herausfinden. Eine Aufgabe, die auch für den außergewöhnlich begabten Detektiv nur schwer zu knacken ist …
Teri Purcell, die beliebte Geschäftsführerin eines Luxushotels, wird tot in einer Industrie-Waschmaschine aufgefunden. Sherlock und Watson nehmen zunächst den arbeitslosen Ehemann unter die Lupe. Auch Geoffrey Silver, den das Opfer bei wohltätigen Zwecken unterstützte, ist verdächtig – hatten die beiden eine Affäre? Doch dann nimmt der spitzfindige Detektiv eine neue, äußerst delikate Spur auf. Indes soll die Zusammenarbeit von Sherlock und Watson nun tatsächlich enden.
Als Holmes an einen neuen Tatort gerufen wird, weiß er sofort, mit wem er es zu tun hat: keine Leiche, nur eine riesige Blutlache – das ist die Handschrift von M. Den Wahnsinnigen hat der geniale Detektiv bereits in London verfolgt. 37 Menschen hatte er dort getötet, indem er sie kopfüber aufgehängte und ihnen die Kehle durchschnitt. Unter den Opfern war auch Sherlocks Freundin Irene. Doch bislang ist es nicht gelungen, ein Profil von M zu erstellen, jede Suche blieb ergebnislos.
Weil er den Verdächtigen Sebastian Moran zu Tode foltern wollte, ist Holmes vom Beraterdienst suspendiert. Um seine Langeweile zu bekämpfen, durchforstet er das Internet nach Verschwörungstheorien und stößt dabei auf einen sehr realen Mord: Der Chatroom-Moderator Len Pontecorvo wurde in seiner Wohnung erhängt, wie Holmes bei einer Stippvisite herausfindet. Musste er sterben, weil er auf ein Staatsgeheimnis gestoßen ist?
Eigentlich sollte Howard Ennis, Serienmörder mit einer Vorliebe für Blondinen, seiner Schwester im Krankenhaus eine Niere spenden. Doch der Killer reißt sich während der Betäubung los, tötet fünf Menschen und türmt. Kathryn Drummond vom FBI wird mit dem Fall betraut. Sie ist sowohl Ennis als auch Holmes, der ebenfalls ein Interesse an dem Kriminellen hat, keine Unbekannte. Genau das soll bei der Ergreifung von Ennis noch eine entscheidende Rolle spielen …
Holmes’ ehemaliger Dealer Rhys hat ein Problem: Seine Tochter Emily wurde entführt – vermutlich von dem kolumbianischen Drogenkartell, das er um einen hohen Geldbetrag erleichtert hat. Holmes’ Recherchen führen zunächst zu Diaz, einem DEA-Agenten, der undercover in dem Kartell aktiv ist. Auch Emilys Stiefvater könnte etwas mit der Entführung zu tun haben. Als Holmes schließlich das Lösegeld aufbringt und die junge Frau freikaufen will, kommt es zu einem dramatischen Showdown …
Erst wird auf Detective Bell geschossen, dann soll ihm auch noch der Mord am Drogenboss Curtis Bradshaw angehängt werden, den Bell einst verhaftet hatte. Steckt hinter den Ereignissen jemand, der einen Detective rächen will? Der Cop verhinderte 2009 zunächst Bradshaws Verhaftung, was Bell der Innenrevision steckte. Es wurde Anklage gegen den verräterischen Beamten erhoben, der sich daraufhin umbrachte. Knackt Holmes das Rätsel?
Der Unternehmer Gerald Lydon leidet unter einer seltenen, genetisch bedingten Krankheit – und das, obwohl diese in seiner Familie nie vorkam. Holmes lehnt es zunächst ab, dem Mann zu helfen. Doch als Lydon im Wahn seinen Chauffeur ermordet, wird der Schnüffler neugierig. Recherchen in einem Genlabor ergeben, dass die künstliche Infektion mit dem seltenen Defekt durchaus möglich wäre. Wer könnte Lydon das beschädigte Gen verabreicht haben? Und was waren die Beweggründe des Täters?
Sherlock begibt sich auf die Spur der vermissten Callie. Der Ehemann der Frau gerät schnell ins Visier des Schnüfflers: Callie hat Drew schon einmal verlassen, doch dieses Mal bezeugt ein Video ihren Entschluss, die Ehe zu beenden. Watson befasst sich unterdessen mit dem Fall einer Frau, die erst einen Strauß Blumen überreicht bekam und dann vor eine U-Bahn gestoßen wurde. Offenbar hängen ihr Tod und Callies Verschwinden zusammen …
Schlechtes Wetter hat Verbrecher noch nie ausgebremst: Ein diebisches Trio verschafft sich während eines Schneesturms Zutritt zu einem New Yorker Bürogebäude, tötet einen Wachmann und lässt 200 Smartphones mitgehen. Die Aktion soll vom eigentlichen Diebstahl ablenken, wie Holmes schnell entdeckt: In Wahrheit ging es um Blaupausen, die den Grundriss des Gebäudes abbilden, das den größten Tresor der Welt beherbergt. Dort fehlen allerdings bereits 33 Millionen Euro …
Ein Erpresser verwendet Videoaufnahmen von minderjährigen Vergewaltigungsopfern, um deren Eltern unter Druck zu setzen. Doch dann wird der Kriminelle selbst Opfer eines Verbrechens: Jemand tötet ihn. Doch der Erpresser muss einen Komplizen haben. Den wollen Holmes und Watson nun so schnell wie möglich aufspüren.
Holmes bekommt es einmal mehr mit den perfiden Intrigen seines Erzfeindes Moriarty zu tun: Der Kriminelle Sebastian Moran erklärt Holmes, dass der Mord an einem Mitglied einer Denkmalschutzkommission auf Moriartys Kosten geht. Ebenso ist ein Bauunternehmer das Opfer des Verbrecher-Genies geworden. Alle Toten eint, dass sie ein denkmalgeschütztes Gebäude erhalten wollten. Kann Holmes einen weiteren Mord verhindern?
Moriarty spielt Katz und Maus mit Holmes. Er wird dem Schnüffler nur Antworten auf seine Fragen geben, wenn der für ihn den Mord an Wallace Rourke klärt: Der Mann wurde kürzlich auf offener Straße erstochen. Einen ersten Hinweis auf den Täter liefert ein Handy, das sich in Rourkes persönlichen Sachen fand. Das Mobiltelefon wurde ihm von Daren Sutter untergeschoben, der ihn überwachen wollte. Doch welche Gründe hatte Sutter dafür?
Nach ihrer Entführung geht es Irene schlecht, weswegen Holmes beschließt, sie bei sich und Watson einzuquartieren. Wie sich herausstellt, verschleppte sie ein gewisser Isaac Proctor. Da er jedoch immer maskiert war, kann Irene ihn auf Bildern nicht identifizieren. Als Irenes Sicherheit erneut bedroht ist, entscheidet Holmes, sie wegzubringen. Doch Irene will nicht ohne ihn gehen. Als Holmes alles für ihre gemeinsame Abreise vorbereitet, gibt es eine neue Entwicklung.
Holmes weiß inzwischen, dass es sich bei Irene Adler um Moriarty handelt. Obwohl sie ihn gewarnt hat, zögert Holmes nicht, dazwischenzufunken, als sie einen neuen perfiden Plan umsetzen will: Moriarty kaufte sich kurz vor dem beinahe sicheren EU-Beitritt in die mazedonische Währung ein. Um ihren Profit zu garantieren, will sie den griechischen Schiffeigentümer Christos Theophilus mit einer gemeinen Erpressung zwingen, den Sohn der mazedonischen Parlamentspräsidentin zu töten …