Holmes’ ehemaliger Partner bei Scotland Yard, Lestrade, ist nach seiner Suspendierung vom Dienst spurlos verschwunden. Daher wird Holmes nach London gerufen, um bei der Suche nach ihm zu helfen. Er findet seinen Ex-Kollegen. Der hat allerdings eine Bitte: Holmes soll ihm bei der Aufklärung des Mordes an der Ehefrau von Lawrence Pendry helfen. Lestrade verdächtigt den Ehemann, kann ihm aber mangels Mordwaffe nichts nachweisen. Knackt Holmes das Rätsel?
Der Mathematiker Felix Soto wird in seiner Wohnung erschossen. Als Holmes an einer Wand mathematische Formeln findet, zieht er seinen Freund Harlan Emple zu Rate. Der Mathematikprofessor stellt fest, dass Soto an einem berühmten mathematischen Problem arbeitete, auf dessen Lösung ein hohes Preisgeld ausgesetzt war. Offenbar hatte er einen Helfer, der nun ebenfalls tot ist, wie Holmes mit Unterstützung der Professorin Tanya Barrett ermittelt. Doch die Frau hat ein Geheimnis …
Der Staatsbedienstete Ezra Kleinfelter hat einer Journalistin geheime Informationen zugespielt. Nun suchen Holmes und Watson im Auftrag eines gewissen Mr. Mueller nach dem flüchtigen Spionageabwehrspezialisten. Nachforschungen ergeben, dass Kleinfelter bei Vanessa Hiskie abgetaucht ist und von einer Cyberaktivisten-Gruppe unterstützt wird, die sich „Everyone“ nennt. Das Problem: Hiskie wurde ermordet, Kleinfelter ist tatverdächtig, und „Everyone“ hat Holmes und Watson im Visier.
Das hatte sich die Domina anders vorgestellt: Als sie bei dem wohlhabenden Titus Delancey eintrifft, liegt dieser tot in seinem Wohnzimmer – bekleidet mit einem Ganzkörper-Latexanzug. Wie sich herausstellt, trug er den nicht freiwillig. Die erste Spur führt Holmes zu einem von Delanceys Angestellten. Doch der ist nicht der Mörder. Dann rückt Abigail Spencer, das Kindermädchen der Delanceys, in Holmes’ Blickfeld: Sie stand schon einmal unter Mordverdacht …
Leo Banin kommt bei einem Verkehrsunfall ums Leben und landet im Leichenschauhaus. Holmes weiß, dass er ein Profikiller war und kurz vor seinem Tod noch jemanden umgebracht haben muss. Die ersten mutmaßlichen Opfer, die Holmes und Watson aufspüren, sind jedoch noch quicklebendig. Weitere Ermittlungen ergeben, dass Grigori Andrev, Mitglied der russischen Mafia, hinter Banin her war. Lebt Andrev ebenfalls noch? Und war Banins Tod tatsächlich ein Unfall?
Cheryl Gregson trifft in ihrer Wohnung auf einen vermummten Eindringling, der Fragen zu ihrem Mann stellt. Sie verwundet ihn mit mehreren Schüssen. In Gregsons Mailverkehr findet Holmes Post eines Fans, der immer wütender wurde, weil der Captain ihm nicht antwortete. Doch Dustin Bishop ist nicht der Maskierte, wie sich herausstellt. Als kurz darauf ein gewisser Sam Clannon in seiner Wohnung erschossen wird, weisen alle Indizien auf einen völlig anderen Zusammenhang hin …
Holmes’ Bruder Mycroft ist in New York, um ein Restaurant zu eröffnen. Außerdem will er Sherlock um einen Gefallen bitten: Seine Ex-Verlobte Nigella, mit der Sherlock kurz vor der Heirat eine Affäre hatte, steckt in Schwierigkeiten. Jemand hat versucht, ihren wertvollen Zuchthengst Silver Blaze zu töten und dabei ihren Lebensgefährten Dalton erschossen, der den Täter überraschte. Erste Hinweise führen ins Drogenmilieu zum Robles-Kartell …
Hayley Tyler, uneheliche Tochter der Computer-Ikone Ian Gale, wurde ermordet. Wie sich herausstellt, sollte sie Gale, der vor Kurzem ein Spenderherz erhielt, Blut spenden, da das Organ von seinem Körper abgestoßen wurde. Im Zuge der Ermittlungen finden Holmes und Watson heraus, dass unterschiedliche Gerüchte über Hayleys Gesundheitszustand kursierten. Außerdem macht sich Gales Frau Natalie äußerst verdächtig …
Samantha Wabash setzt einen Notruf ab, in dem sie angibt, von einem bewaffneten Mann verfolgt zu werden. Anschließend erschießt sie sich selbst. Bei dem Mann handelt es sich um Lucas Bundsch, der Samanthas Schwester Allie getötet haben soll. Er wird gefasst und unterzieht sich freiwillig einem Lügendetektortest, den er allerdings manipuliert. Holmes und Watson entdecken noch weitere Morde, die Allies Fall ähneln, und wollen den cleveren Bundsch um jeden Preis zur Strecke bringen.
Holmes muss sich vor dem New Yorker Polizeigericht verantworten, da er wahrscheinlich Schuld daran ist, dass Detective Bell nach einer Ermittlung eine Behinderung zurückbehält. Für die Verletzung zeichnet James Dylan verantwortlich, der Hauptverdächtiger in dem Mord an einer krebskranken jungen Frau war und durch Holmes’ Verdächtigungen seinen Job verlor. Daher stürmte er mit einer Waffe das Poilzeirevier …
Kurz nachdem aufgedeckt wurde, dass der Vermögensverwalter Donald Hauser seine Investoren um viel Geld geprellt hat, wird er gefesselt und erschossen in seiner Wohnung aufgefunden. Während Holmes und Watson den Täter unter den Geschädigten suchen, wird die Journalistin Rosalie Nuñes, die den Betrug aufdeckte, auf dieselbe Weise getötet. Die Spur führt Holmes zu Nelson Maddox, der Wohltäter einer Organisation zur Entschädigung von Holocaust-Überlebenden war.
Die siebenjährige Kayden Fuller wird gekidnappt. Als der Entführer Holmes anruft, erkennt er in ihm den Stellvertreter von Moriarty. Diese sitzt inzwischen in New York im Gefängnis und ist gegen einige Zugeständnisse bereit, Holmes bei dem Fall zu helfen. Zunächst vermutet der Detektiv, dass Moriarty die Entführung selbst inszeniert hat. Doch dann erfährt er etwas über sie, das diesen Zweifel gänzlich ausräumt.
Ein Toter in einem Fass liefert Holmes und Watson den nächsten Fall. Offensichtlich ist die Mafia für die Ermordung des Mannes verantwortlich. Detective Bell ist ebenfalls an den Ermittlungen beteiligt. Für ihn ist grenzt es an einen Spießrutenlauf, nicht ständig mit Holmes konfrontiert zu werden …
Watson nimmt einen alten Fall von Sherlock erneut unter die Lupe. Doug Newberg wurde vor drei Jahren in seiner Wohnung erschossen, der Mörder wurde trotz bekannter DNA nicht gefunden. Auf den Tatortbildern entdeckt Watson einen Stein, der immer noch in Newbergs Garten liegt und offenbar aus der Kreidezeit stammt. Die Untersuchung ergibt, dass darin das Fossil eines Nanotyrannus erhalten ist. Er muss geschmuggelt worden sein, doch Newberg hatte nichts mit dem Schwarzmarkt zu tun.
Die Balletttänzerin Nell Solange stirbt bei einer Generalprobe auf grausame Weise: Ihr wurde die Kehle durchgeschnitten und anschließend wurde ihr Körper zweigeteilt. Die Erstklassetänzerin Iris Lanzer steht unter Verdacht, doch Sherlock findet bald mit einer seiner unorthodoxen Methoden heraus, dass sie nicht die Täterin sein kann ... Watson sucht indes einen obdachlosen Veteranen, der laut seinem Freund entführt wurde.
Sherlock und Watson werden zum Schauplatz einer tödlichen Bombenexplosion gerufen, bei der sechs Regierungsvertreter ums Leben kamen. Vor Ort erwartet die Ermittler eine Überraschung: Sie müssen mit Sherlocks unliebsamen, ehemaligen Scotland-Yard-Kollege Gareth Lestrade zusammenarbeiten. Aufgrund eines Bekennerschreibens vermuten die Ermittler einen Serientäter namens Aurelius hinter dem Anschlag. Doch Sherlock glaubt, dass jemand das Team an der Nase herumführt.
Sarah Cushing verschwand vor Jahren spurlos. Ihr Mann Gordon wird des Mordes an ihr verdächtigt, doch die Polizei hat keine Beweise gegen ihn. Nachdem er angeblich schön öfter von dem Entführer kontaktiert wurde, bekommt Gordon nun ein Paket mit zwei Ohren, die zweifellos von Sarah stammen. Als Cushing den mutmaßlichen Entführer bei einer Geldübergabe tötet, rätselt das Team um Sherlock und Watson weiter um Gordons Rolle in dem Fall. Dann stellt sich heraus, dass Sarah noch lebt.
Barry Granger, ein führender Krebsforscher, wird tot in seinem Labor gefunden. Es sollte wie Selbstmord aussehen, doch Sherlock bestätigt bald Captains Quinns Verdacht, dass Granger ermordet wurde. Er hatte an einem Gerät mit dem Spitznamen Der Hund gearbeitet, das Krebszellen in der Atemluft erkennt - doch die Ergebnisse der Studie dazu waren angeblich gefälscht. Granger hatte versucht denjenigen zu finden, der ihn in einer Fachzeitschrift des Betrugs bezichtigt hatte.
Der Serienkiller Andrew Colville, dessen Markenzeichen es war, dass er seine Opfer biss, scheint wieder zugeschlagen zu haben. Die Spuren an zwei ermordeten Frauen sprechen dafür. Allerdings ist er tot - Watson war dabei, als er auf dem OP-Tisch starb. War Colville unschuldig? Die ehemalige Chirurgin vermutet, dass ihr Kollege Dr. Jonathan Fleming mehr darüber weiß und ihn womöglich vorsätzlich sterben ließ. Als er von dem Fall erfährt, beißt Sherlock sofort an.
Nachdem ein Taschendieb an einer Vergiftung mit Anthrax-Pulver stirbt, ist das Revier in Alarmbereitschaft. Holmes und Watson kommen der Quelle des Gifts bald auf die Spur: Eugene MacIntosh, der einer regierungsfeindlichen Organisation angehört, hat offenbar eine beträchtliche Menge davon produziert. Doch nicht nur MacIntosh, auch das Anthrax ist verschwunden ... Holmes erfährt indes vom Tod seines engen Freundes Alistair Moore.
Tess Dahl aus Sherlocks Selbsthilfegruppe vermisst ihre Schwester: Paige war heroinsüchtig und Tess fürchtet, dass sie rückfällig geworden ist. Sherlock und Watson finden Paiges Leiche - offenbar musste sie sterben, weil sie Zeugin des Mordes an Zach Pillar wurde. Er arbeitete bei einer Firma, die Drohnen entwickelt. Derweil beeinträchtigt ein unangekündigter Besuch seines Bruders Mycroft das Verhältnis von Sherlock und Watson.
Mitglieder der französischen Gangsterbande Le Milieu haben Watson gekidnappt. Sie verlangen für ihre Freilassung, dass Mycroft Pierce Norman aufspürt. Er arbeitete bis vor Kurzem für eine Schweizer Privatbank und hat ein Liste mit den reichsten Kunden und deren Konten erstellt, die er meistbietend verkaufen will. In Angst um seine gute Freundin und Kollegin willigt Sherlock ein, Mycroft zu helfen.
Sherlock erfährt, dass sein Bruder Mycroft für den britischen Geheimdienst arbeitet. Das MI6 hat nun einen Auftrag für den Ermittler: Er soll sich den Mord an dem Ex-Geheimdienstmitarbeiter Arthur West näher ansehen. Er litt unter einer bipolaren Störung und hatte sich nach der Ausmusterung in New York niedergelassen. Kurz vor seinem Tod wandte er sich mit einem Fall an das MI6, doch niemand nahm ihn ernst – eine Angelegenheit ganz nach Sherlocks Geschmack.
Der Maulwurf beim MI6 hat dafür gesorgt, dass es so aussieht, als sei Sherlocks Bruder Mycroft der Mörder von Arthur West. Sherlock mimt dem britischen Geheimdienst gegenüber Loyalität, während er Mycroft in Sicherheit bringt und nach dem wahren Verräter sucht. Dazu macht er sich die Arbeit von West zu Nutzen und hat bald den Buchhändler Julian Afkhami im Visier. Derweil wächst die Spannung zwischen Sherlock und Watson.