Watson schlägt sich mit Detective Bell beim NYPD durch einen Mordfall. Sie hat die Kartell-Chefin Elana March hochgenommen, doch dann wird ihre wichtigste Zeugin auf mysteriöse Weise getötet und Watson offenbar beschattet. Als Sherlock Holmes überraschend aus London zurückkehrt, gibt er seiner ehemaligen Partnerin einen wichtigen Hinweis. Doch die ist wenig begeistert darüber, dass Holmes sich in ihrem Fall einmischt.
Binnen weniger Stunden sterben der Anwalt Theodore Fordham und sein Klient Elias Openshaw. Sie beide erhielten kurz vor ihrem Tod einen Brief mit fünf orangenen Perlen. Openshaws Firma produzierte diese Perlen – weil sie mit giftigem Plastik hergestellt wurden, starben vier Kinder. Das Team um Sherlock und Watson nimmt zunächst Gabe Coleman, den Vater eines der getöteten Kinder, ins Visier, und dieser gesteht die Tat. Doch der verzweifelte Mann kann nicht der Mörder sein …
Harlan Emple wird festgenommen. Der geniale Mathematiker hat eine Leiche gefunden und wird nun des Mordes verdächtigt. Harlan gehört zu Sherlocks Expertenzirkel und nahm gerade an einem mathematischen Rätsel-Wettbewerb teil, als er über den zunächst unbekannten Toten stolperte. Sherlock und Watson übernehmen die Ermittlungen. Wie sich herausstellt, ist das Opfer ebenfalls ein Teilnehmer des Wettbewerbs. Derweil findet Watson mehr über Kittys Vergangenheit heraus.
Sherlock macht Bekanntschaft mit Bella: einer Software, die laut ihren Programmierern über eine einzigartige künstliche Intelligenz verfügt. Sherlock glaubt nicht, dass sie wirklich selbstständig denken kann, und versucht sie im Labor zu überführen. Das eigentliche Problem des Firmenchefs Edward Bornstein müssen indes Kitty und Watson lösen: Unbekannte Einbrecher haben Bella kopiert. Nachdem sie den vermeintlichen Täter gefunden haben, wird Edward getötet – offenbar von Bella.
Nachdem Watson nach Kopenhagen gereist ist, müssen Sherlock und Kitty den neuen Fall allein lösen: Auf der Straße wurde eine abgetrennte Hand gefunden. Sherlock spürt bald den Rest der Leiche auf – es handelt sich um den Besitzer eines Paketladens, der erschlagen wurde. Offenbar stand er mit illegalem Diamantenhandel in Verbindung … Sherlocks Boss Captain Gregson wird indes einem Mitarbeiter gegenüber handgreiflich. Dieser Übergriff hat Folgen.
In einem Archiv wurde ein Wachmann getötet und eine seltene Landkarte gestohlen. Als der vermeintliche Täter in seinem Antikgeschäft ermordet aufgefunden wird, stellt sich die Karte, die zu einer Sammlung gehörte, als Fälschung heraus. Sherlock hat bald Zweifel, dass es dem Dieb um den Atlas ging. Watson sorgt sich indes, weil Sherlock sich zunehmend in Kittys Leben einmischt.
Watson nimmt einen neuen Fall an: Vor fünf Jahren verschwand Jessica Holder aus ihrer Wohnung – dort blieb nur der Duft von Muskat zurück, wie an den Orten, an denen in den Jahren zuvor fünf andere Frauen verschwanden. Sherlock mischt sich aus Langeweile in die Ermittlung ein und hat bald die Vermutung, dass es sich nicht um einen Serientäter handelt, wie der FBI-Agent Blake Tanner vermutet.
Der Polizist Alec Flynn wurde im Dienst von einem Maskierten erschossen. Das NYPD ist in Alarmbereitschaft, und Sherlock, Kitty und Watson werden bei den Ermittlungen hinzugezogen. Als sich Flynns Dienstwaffe als Luftpistole entpuppt, vermuten sie zunächst, dass sie absichtlich ausgetauscht wurde. Bei einem Gespräch mit Flynns Ehefrau findet Watson heraus, dass das Opfer süchtig nach Schmerzmitteln war. Offenbar hatte er alles Mögliche verkauft, um seine Sucht zu stillen
Shauna Milius, eine Krankenschwester, die auch schon mit Watson zusammen gearbeitet hat, wendet sich an Sherlock. Ihre Kollegin Marissa ist vor einer Woche spurlos verschwunden. Sherlocks Spürsinn führt ihn bald zu einer Leiche – und auf die Spur einer anderen vermissten Person, die nun des Mordes an Marissa verdächtig ist: Chris Jacoby … Sherlock hadert außerdem mit seinem Plan, den Entzug durchzuziehen, als er feststellt, wie langweilig es ist, nüchtern zu sein.
Der brillante Biotaniker und Genetik-Experte Clay Dubrovensky wurde ermordet. Die Methode weist darauf hin, dass ein brasilianisches Drogenkartell hinter der Tat steckt. Courtney Stever, Dubrovenskys Ex-Freundin, bestätigt Sherlock und Watson, dass das Opfer besonders hochwertiges Cannabis für die Dealer hergestellt hat. Doch bald kommen den Ermittlern Zweifel, dass er deswegen sterben musste … Kitty sucht indes nach einem vermissten Teenager.
Watsons neuer Job bei Del Gruner muss noch warten, als die Leiche einer jungen Frau gefunden wird. Sie wurde misshandelt und vergewaltigt. Alle Spuren deuten darauf hin, dass es derselbe Täter ist, der Kitty vor einigen Jahren in London festhielt. Obwohl Sherlock fürchtet, dass der Mann es wieder auf Kitty abgesehen hat, besteht sie darauf, an den Ermittlungen mitzuarbeiten. Bald kommt das Team Simon de Merville auf die Spur...
Kitty ist sich sicher, dass Watsons neuer Boss, Del Gruner, der Mann ist, der sie entführte und nun ein anderes Mädchen ermordete. Sherlock nimmt die Spur auf und Watson folgt ihm, nachdem Gruner sie überraschend feuert. Im Verhör streitet er alle Anschuldigungen ab, und obwohl er den Ermittlern höchst verdächtig erscheint, weisen nach wie vor alle verwertbaren Spuren der letzten Tat zu dem toten Simon de Merville. Dann stößt das Team offenbar auf eine weitere Überlebende...
Eine Frau bittet Sherlock ihren Mann Steven Horowitz zu beschatten. Sie hat ihn seit zwei Tagen nicht gesehen und glaubt, dass er sie verlassen hat. Da Sherlock sich zurzeit langweilt, nimmt er den scheinbar einfachen Fall an, der sich bald als sehr rätselhaft entpuppt: Horowitz ist tot. Da das Opfer zuletzt als Schuldeneintreiber gearbeitet hatte, ist die Liste der Verdächtigen lang ...
Andrew ist an mit Schierling vergiftetem Kaffee gestorben, der für Watson bestimmt war. Die Spur führt zu Watsons Ex-Rivalin Elena March, die inzwischen im Gefängnis sitzt, doch das NYPD kann ihr nichts nachweisen. Sherlock widmet sich indes zwei aus dem Zoo gestohlenen Zebras - beide Tiere sollten in Kürze Nachwuchs bekommen. Unterstützung bekommt er dabei von Detective Bell. Der tierische Fall birgt einige Überraschungen für die Ermittler und den Zoodirektor.
Der Obdachlose Henry Wilseck wird erschossen. Zudem hat der Täter einen Umschlag zurückgelassen - er ist voller Bargeld und einer Notiz, die Sherlock und Watson zu dem Anwalt Arlen Schrader führt. Der Experte für Opferentschädigung berechnet regelmäßig, wie viel ein Menschenleben wert ist. Bald darauf gibt es eine weitere Leiche, bei der ebenfalls ein Umschlag liegt. Wie sich herausstellt waren Angehörigen der Opfer kürzlich mit einem Flugzeug abgestürzt.
Als Sherlock dieses Mal aufs Revier gerufen wird, steht er selbst im Mittelpunkt einer Mordermittlung. Er wird verdächtigt, vor drei Jahren Maria Gutierrez getötet zu haben. Sherlock kann sich nicht an die Verabredung erinnern, die er mit dem Opfer gehabt haben soll. Damals war er schwer drogensüchtig und befürchtet nun, dass er die Tat wirklich begangen haben könnte. Er kontaktiert Oscar, einen alten Bekannten aus dieser Zeit.
Eine Studentin rammt mit ihrem Auto einem weißen Kleinlaster und wird daraufhin erschlagen. An ihrem Körper finden die Ermittler Hinweise, dass sich Kältemittel in dem Wagen befand, den sie anfuhr - doch der ist vom Tatort verschwunden. Sherlocks und Watsons Spur führt zu einem Kühlhaus, in dem sie tiefgefrorene Leichen entdecken. Sie wurden dort von einer Firma eingelagert, die ihre verstorbenen Kunden zu einem späteren Zeitpunkt wieder zum Leben erwecken will.
Galen Barrow wird von einem Taxi überfahren. Er war bei der Fahrdienst-Vermittlung "Zooss" tätig, deshalb geht die Polizei zunächst davon aus, dass ein Konkurrent ihn ermordet hat. Kurz darauf wird Gordon Meadows festgenommen, doch er behauptet, zu der Tat erpresst worden zu sein. Sherlock glaubt ihm und findet mithilfe von Watson heraus, dass Barrow ein Verhältnis mit der verheirateten Lydia Guerrero hatte - sie wurde ebenfalls erpresst.
Als ein Hacker mit dem Alias Species stirbt, müssen Holmes und Watson erneut im Umfeld des Hacker-Kollektivs Everyone ermitteln. Offenbar wurde deren Anführer Species von jemandem aus seiner Gruppe ermordet, doch um herauszufinden, wer der Täter ist, müssen die beiden Detektive die anonymen Mitglieder enttarnen. Holmes fürchtet indes, dass Watson ihm in ihren Methoden und ihrem Charakter allmählich zu sehr ähnelt und damit ihre Partnerschaft aus dem Gleichgewicht bringt.
Garrison Boyd verdiente seinen Lebensunterhalt mit der Entlarvung von Pseudowissenschaft und dem Paranormalen. Nun wurde er ermordet aufgefunden. Die Spur führt Holmes und Watson zu dem Bauunternehmer Collin Eisely. Boyd hatte zuletzt ein Haus untersucht, an dem Eisely interessiert war und in dem laut der Bewohnerin ein Geist umgeht - Boyd glaubte jedoch, dass Eisely für den Spuk verantwortlich war. Vor Ort macht Sherlock eine erstaunliche Entdeckung.
Ein Mann hat vor einer Notaufnahme zwei Sanitäter getötet und ihren Rettungswagen samt der Patientin Maggie Halpern entführt. Sherlock und Watson machen den Täter mithilfe eines Überwachungsvideos bald ausfindig. Als der Rettungswagen mit der Leiche der entführten Frau gefunden wird, haben die Ermittler jedoch Zweifel, dass Turk auch sie umgebracht hat. Die Suche nach Maggies Mörder beschäftigt das Team ebenso wie die Tatsache, dass dem Opfer einige Organe fehlen.
Ein Richter wird mit einem Schraubenzieher erstochen. Auf der Tatwaffe werden die Fingerabdrücke von Nikki Moreno gefunden. Sie saß wegen Drogenvergehen im Knast, floh jedoch zwei Tage vor dem Mord. Der stellvertretende Gefängnisdirektor kann Sherlock und Watson nicht sagen, wie sie entkommen ist - kurz darauf stirbt auch er.
Everett Keck, ein Angestellter des Landwirtschaftsministeriums, untersucht das Bienensterben in der Gegend, als er ermordet wird. Sherlock vermutet zunächst, dass eine Firma dahintersteckt, deren Pestizide Keck als mögliche Ursache für die Umweltkatastrophe verantwortlich machte.
Sherlocks Freund und ehemaliger Pate Alfredo ist nach seinem Drogenentzug verschwunden. Besorgt, dass er wieder rückfällig geworden sein könnte oder aber entführt wurde, nimmt er die Fährt auf. Sherlock findet heraus, dass Oscar, ein ehemaliger Bekannter aus seinen Junkie-Zeiten für Alfredos Verschwinden verantwortlich ist. Oscar verlangt, dass der Detektiv seine Schwester Olivia ausfindig macht, die ihren Heroinentzug abgebrochen hat. Indess versuchen Watson und Bell herauszufinden, wo Alfredo festgehalten wird.