Nach seinem Rückfall in die Drogensucht ist Sherlocks Zukunft als Berater des NYPD ungewiss – und ebenso Watsons. Während er darauf wartet, ob ihn der Staatsanwalt sogar ins Gefängnis steckt, kann er sich glücklicherweise mit einem neuen Fall ablenken: Jonathan Bloom, der verdächtigt wird, drei Frauen getötet zu haben, bittet Sherlock um Hilfe. Er gesteht zwei Morde, doch mit dem Verschwinden seiner Frau will er nichts zu tun haben – der Detektiv soll ihren Tod aufklären.
In einem Neuro-Ökonomie-Labor werden während eines streng geheimen Experiments ein Proband und zwei Wissenschaftler erschossen. Watson und Sherlock hängen sich an den ermittelnden FBI-Agenten Gary Burke und kommen in dem verzwickten Fall bald besser voran als ihre Kollegen. Indes bietet Sherlocks Vater Morland an, dafür zu sorgen, dass sein Sohn und seine Partnerin wieder als Berater für das NYPD arbeiten dürfen.
Zwei Männer, die sich fast aufs Haar gleichen, werden ermordet. Wie sich herausstellt, hatten sie sich auf einer Doppelgänger-Webseite kennengelernt, die die beiden mithilfe einer Gesichtserkennungssoftware zusammengeführt hatte. Das Motiv für die Tat bleibt für Sherlock und Watson zunächst rätselhaft – bis ein dritter Doppelgänger auftaucht. Sherlock versucht zudem, seinen Vater wieder loszuwerden und will ihm im Gegenzug für sein Verschwinden einen Gefallen tun.
Watson und Holmes untersuchen die Umstände, unter denen die Forscherin eins Fruchtbarkeitslabors verschwand. An ihrem Arbeitsplatz finden sie die vermisste Abby Campbell bald wieder – zumindest das, was von ihr übrig geblieben ist: Der Mörder hat ihr Skelett präpariert. Je mehr die Ermittler über das Privatleben der krebskranken Frau erfahren, desto mehr Verdächtige entdecken sie. Watson versucht indes herauszufinden, warum eine Polizeibeamtin ihr nachstellt.
Eddie Ross wird in seiner Wohnung tot aufgefunden: Jemand hat ihn zunächst mit einem Archäologenwerkzeug erstochen und anschließend die Leiche des jungen Mannes angezündet. Sherlock und Watson finden heraus, dass das Opfer auf der Suche nach einem nie veröffentlichten Videospiel aus den 80ern war. Er vermutete es im Garten eines Wohnhauses, das auf einer stillgelegten Mülldeponie gebaut wurde. Doch der Fall entpuppt sich bald als sehr verzwickt ...
Kurz nachdem ein Scharfschütze mitten in der Stadt scheinbar wahllos auf Menschen geschossen hat, taucht Morland Holmes bei seinem Sohn auf. Er weiß, wer der Täter ist: Pierre Gagnier. Morland will nicht als Quelle genannt werden, bietet Sherlock aber seine Hilfe bei den Ermittlungen an. Der geniale Detektiv macht sich mit seinem Vater auf die Suche nach dem Motiv und dem eigentlichen Ziel des Mörders, bei dem es sich um einen Auftragskiller handelt.
Die Überreste des ehemaligen FBI-Agenten Robert Underhill werden in einem Holzhäcksler gefunden. Holmes und Watson erfahren, dass er im Ruhestand noch ungelöste Fälle bearbeitete, so wie den von Mina Davenport: Im Alter von zehn Jahren wurde sie gekidnappt und tauchte kürzlich als 20-Jährige wieder auf. Die Ermittler erkennen bald jedoch, dass die junge Frau, die nun bei den Davenports lebt, nicht die entführte Mina sein kann. War Underhill dem Betrug auf die Schliche gekommen?
Während Holmes und Watson einem Mordfall auf den Grund gehen, bereitet sich Bell mehr oder weniger gut auf seine Prüfung für das Sergeant-Examen vor.
Holmes und Watson suchen nach einem Hacker, welcher für drei Morde verantwortlich ist. Zu seinen Opfern gehört ein russischer Milliardär, der in New York zu Besuch war. Zudem lädt Sherlocks Vater Joan überraschend zu einem Abendessen ein.
Dennis Hicks wird in seiner Wohnung erschossen. Er arbeitete für ein College, das auch entlassenen Straftätern eine Ausbildung verspricht. Für die Studiengebühren mussten die Bewerber jedoch hohe Schulden anhäufen. Lily Cooper, eine Mitarbeiterin, die diesen Skandal publik machen wollte, wird bald darauf ebenfalls ermordet. Holmes und Watson verdächtigen den Leiter des Colleges, Wilson Trager, hinter den Taten zu stecken. Sie können ihm jedoch zunächst nichts nachweisen ...
In der Leichenhalle der Gerichtsmedizin kommt es zu einer Explosion, die von einer Bombe verursacht wurde, die in einem der toten Körper versteckt war. Holmes und Watson glauben zunächst, dass die Todesursache einiger Gangmitglieder vertuscht werden sollte. Doch dann stößt Sherlock auf den ungeklärten Tod einer jungen Frau, deren Überreste dort ebenfalls lagerten. Offenbar wollte ihr Mörder seine Spuren mit Gewalt verwischen. Joan wird indes von Detective Cortes um Hilfe gebeten.
Captain Gregson heuert Sherlock Holmes für einen ganz besonderen Einsatz an: Er soll der Polizei helfen, den perfekten Raubüberfall auf einen berüchtigten Motorradclub zu planen. Ein Cop ist bereits undercover bei der Gang und versorgt seine Kollegen mit Informationen. Doch dann wird er plötzlich erschossen – war er aufgeflogen? Joan hilft indes ihrer alten Bekannten, der Programmiererin Fiona Helbron, und findet dabei auch einiges über Sherlock heraus.
Nach dem Genuss halluzinogener Pilze sterben der berühmter Botanikprofessor Joseph Ballantine und fünf seiner Studenten. Sherlock ist davon überzeugt, dass jemand sie mit einem hochkonzentrierten Gift ermordet hat. Gemeinsam mit Watson nimmt er zunächst Ballantines Kollegen Alston C. Harper ins Visier. Die Pilze, aus denen das Gift gewonnen wurde, stammen allerdings aus der Zucht von Ballantines ehemaliger Studentin Charlotte König – auch sie wurde getötet ...
In Chinatown wurden drei Gangmitglieder erschossen. Zeugen wollen eine alte Frau am Tatort gesehen haben. Sherlock und Watson finden bald heraus, dass der Täter sich maskiert hatte. So hatte er die Opfer getäuscht, damit sie ihn in ihre Spielhalle ließen. Die Spur führt bald zu einem vermeintlichen Zeugen der Tat: Sven Eklund. Sherlock beschäftigt sich indes immer noch mit den Anschlag auf seinen Vater. Ausnahmsweise ist der Meisterdetektiv jedoch auf der falschen Fährte ...
Die 76-jährige Rosalyn Graham stürzt vom Balkon ihrer Wohnung. Zunächst geht die Polizei von Selbstmord aus, doch Sherlock Holmes entdeckt schnell Ungereimtheiten, die darauf schließen lassen, dass sie heruntergestoßen wurde. Wie sich herausstellt, litt die Tote unter Demenz und hatte kürzlich ihr Testament geändert – demnach sollten nicht mehr ihre Kinder, sondern ihr Hund das Erbe bekommen. Doch war das das Mordmotiv? Watson lernt indes Captain Gregsons geheime Freundin kennen.
Henry Baskerville bittet Sherlock um Hilfe: Sein Bruder Charles wurde überfahren als er vor jemandem – oder etwas – geflüchtet ist. Ein Zeuge berichtet Watson, der Jäger sei ein hundeähnliches Tier gewesen, das im Dunkeln leuchtete. Tatsächlich gibt es so ein Tier in der Firma der Baskervilles, die über diverse absonderliche Patente verfügt. Zwar kann es dieser Hund nicht gewesen sein – doch bald wird auch Henry von einem leuchtenden Vierbeiner angegriffen.
Ein Mann im Kostüm des bekannten Comichelden Midnight Ranger wird erschossen aufgefunden. Hinter der Maske steckte Mike Stratton, der auf eigene Faust in den Straßen der Stadt für Recht und Ordnung sorgte. Eine Spur führt Sherlock und Watson zu einem Erben von Midnight Rangers Erfinder. Doch auch andere Möchtegern-Superhelden stehen unter Verdacht ... Watson stellt indes für Morland Nachforschungen an: Er vermutet einen Maulwurf in seinem Büro.
Der Arzt Vincent Bader wird seit zwei Wochen vermisst. Seine Frau glaubt, dass er mit einer anderen Frau verschwunden ist, doch für Sherlock und Watson stellt sich die Sache bald anders da: Von der mutmaßlichen Geliebten erfahren sie, dass Bader illegal Medikamente an Dealer verkaufte. Dann wird seine Leiche in einem Bunker gefunden. Bader war ein sogenannter Prepper, jemand, der sich auf das Überleben bei einer Katastrophe vorbereitet ...
Die Maklerin Lin Wen, die eine illegale Pokerrunde betreibt, wendet sich an Sherlock und Watson. Der Verlierer der letzten Runde wurde von Unbekannten überfallen. Die beiden Ermittler sind zuerst sehr skeptisch, den Fall übernehmen sie dennoch ...
Nachdem eine junge Frau ermordet aufgefunden wird, führen ihre Nachforschungen Watson und Holmes in eine Ausstellung. Eines der Bilder ist ein Selfie, dass das Opfer vor ein paar Jahren von sich geschossen und ins Internet gestellt hatte. In die Galerie wurde kurz zuvor allerdings eingebrochen, und wie es scheint, wurde das Bild ausgetauscht – gegen ein retuschiertes Bild. Sie stoßen auf einen alten Mordfall ... Watson hat indes mit Familienangelegenheiten zu kämpfen.
Sherlock und Watson unterstützen die Ermittlungen in einem Doppelmord. Auf den ersten Blick scheint es, als hätten sich zwei Männer gegenseitig erschossen, doch der Tatort wirft viele Fragen auf. Bald finden die Detektive heraus, dass die beiden Opfer zunächst nur einen Mord an einem von beiden inszenieren wollten – aber warum? Watson stellt indes hinter Sherlocks Rücken weiterhin Nachforschungen für dessen Vater Morland an.
Emile Kurz wurde erschossen. Er war ein Mitarbeiter von Morland Holmes, und Watson hatte kürzlich Kontakt zu ihm aufgenommen, als Sherlocks Vater einen Maulwurf in seiner Firma suchte. Die Ermittler finden tatsächlich den Auftragskiller, der Kurz töten sollte. Doch er überrascht sie, als er offenbart, dass Kurz nicht das erste Opfer war, auf das er angesetzt wurde. Morland bestreitet hinter den Taten zu stecken.
Im Büro von Morland Holmes explodiert eine Bombe – Sherlocks Vater hatte das Gebäude kurz zuvor verlassen. Der Detektiv glaubt, dass auch hinter diesem Anschlag die Organisation von Jamie Moriarty steckt. Er und Watson versuchen herauszufinden, wer die Organisation inzwischen leitet. Sie treffen auf Dr. Joshua Vikner ... Offiziell sucht die Polizei indes nach Ruslan Krasnov, der die Bombe am Tatort deponiert hat.
In Sherlocks und Watsons Haus wurde eine Bombe mit einem Fernzünder deponiert. Dem Detektiv gelingt es, sie zu entschärfen. Er ist überzeugt, dass dieselbe Organisation hinter dem Attentat steckt, die es zuvor auf seinen Vater Morland abgesehen hatte. Sherlock will den Kopf der Organisation, Dr. Joshua Vikner, entthronen.