Der erste Tag für die neuen Assistenzärzte in der Chirurgie des «Grace Hospital» in Seattle. Einerseits sind sie Kollegen, andererseits konkurrenzieren sie sich um die interessantesten Fälle. Eher unglücklich erwischt es Izzie, die erst einmal eine rektale Untersuchung nach der anderen vornehmen darf. George wird von Oberarzt Dr. Burke ausgewählt, eine Appendektomie durchzuführen - und versagt. Dann verspricht er auch noch der Frau eines Bypass-Patienten, es würde alles gut gehen, doch der Mann stirbt. Meredith Grey steht vor einem völlig anders gelagerten Problem: Derek, der Mann, mit dem sie eben noch einen One-Night-Stand hatte, steht als Oberarzt und Vorgesetzter Dr. Shepherd vor ihr. Der fordert von den Assistenzärzten Hilfe in einem kniffligen Fall: ein Mädchen wird ohne erkennbare Ursachen immer wieder von Krämpfen heimgesucht. Shepherd verspricht demjenigen, der die Lösung findet, bei der Operation assistieren zu dürfen.
Meredith will das Haus ihrer Mutter behalten und sucht Mitbewohner. Izzie und George würden sofort einziehen, aber Meredith hätte lieber Leute, mit denen sie nicht sowieso schon den ganzen Tag verbringt. Auch Begegnungen mit Derek Shepherd lassen sich nicht verhindern. Zusammen behandeln sie eine junge Frau, die nach einem Vergewaltigungsversuch um ihr Überleben kämpft. Als wären das nicht schon genug Probleme, sieht Meredith zufällig, wie ein Baby auf der Säuglingsstation blau anläuft. Sie versucht - den Dienstweg ignorierend - das Baby untersuchen zu lassen. Auch Izzie betreut einen Fall, bei dem sie nicht allein nach Vorschrift vorgehen kann. Eine Chinesin bittet sie, ihrer Tochter zu helfen. Die junge Frau hat eine tiefe Wunde, die versorgt werden muss, traut sich aber nicht, ins Krankenhaus zu gehen, weil sie keine Arbeitserlaubnis hat. Izzie kümmert sich vor dem Krankenhaus um sie. George freut sich, als Leiter des Wiederbelebungsteams Leben retten zu dürfen - bis ihm klar wird, dass die meisten seiner Patienten sterben werden. Cristina und Alex haben dafür Schwierigkeiten, mit der Dankbarkeit ihrer Patienten umzugehen.
Kaum sind Izzie und George bei Meredith eingezogen, bereut Meredith das Angebot bereits. Ihre Mitbewohner sind ihr entweder zu streitsüchtig oder zu harmonisch. Ausserdem bedrohen sie Merediths Privatsphäre mit ihrer Neugier nach Merediths Mutter. Im Krankenhaus bleibt aber wenig Zeit, darüber nachzudenken. Heute findet das «Dead Baby Bike Race» statt, ein illegales Rennen ohne Absperrungen, und die Mannschaft macht sich bereit für den Grossandrang. Während Radfahrer mit mehr oder weniger schweren Blessuren eingeliefert werden, bekommen Cristina und Izzie einen Patienten, dem nicht mehr zu helfen ist. Die beiden sollen den Mann, dessen Identität nicht festgestellt werden kann, überwachen und nach den vorgeschriebenen sechs Stunden Wartezeit für tot erklären. Da kommt ihnen eine Idee - der Mann wäre doch ein geeigneter Organspender. In dem Augenblick droht er, an inneren Verletzungen zu verbluten. Er müsste operiert werden, doch Burke weigert sich, den Eingriff an einem quasi Toten durchzuführen. Zum Glück liegt im Krankenhaus ein Freund des Chefarztes, der dringend eine neue Leber braucht. Was liegt da näher, als Burke zu übergehen und den Fall zur Chefsache zu machen? George wird eingespannt, die heiklen Verhandlungen zu führen.
Meredith ist bestrebt, den charmanten Avancen von Derek zu widerstehen. Nach einem deutlichen Wort von ihr bemüht auch er sich um professionelle Distanz. Doch der Klinikalltag bringt sie in einem zunächst spektakulären, dann sehr tragischen Fall nahe zusammen. Ein Mann wird eingeliefert. Er hat sich bei einem Arbeitsunfall mit einer Nagelpistole sieben Zimmermannsnägel in den Kopf geschossen. Derek gelingt es, sie herauszuziehen, ohne das Gehirn zu schädigen. Während Jorge zunächst der Glückspilz des Jahrhunderts zu sein scheint, stellt sich bei den Nachuntersuchungen heraus, dass er einen Hirntumor hat. Er entscheidet sich zur Operation, auch wenn das zu einem Verlust seiner Erinnerung und Persönlichkeit führen kann. Zur Betroffenheit von Meredith, die an ihrer Mutter sieht, wie sich so ein Persönlichkeitsverlust auswirkt. Ein anderer Fall bringt Cristina dazu, ihre professionelle Distanz weitgehend aufzugeben - Liz Fallon, eine ehemalige Krankenschwester, wird mit einem Pankreaskarzinom eingeliefert.
Merediths Mutter geht es immer schlechter. Die Situation zehrt sichtlich an den Nerven der jungen Ärztin. Übermüdet nickt sie kurz ein, als sie während einer Bypass-Operation das Herz von Mrs. Patterson in der Hand hält. Danach bemerkt Meredith ein Loch in ihrem Handschuh. Hat sie aus Versehen mit ihrem Fingernagel die Herzwand punktiert? Soll sie Dr. Burke davon berichten? Bei einer anderen Patientin wird ein Stück Stoff unter der Lunge entdeckt, das bei einer früheren OP dort vergessen wurde. Cristina findet heraus, dass damals Dr. Burke verantwortlich war. Auf einmal verschlechtert sich der Zustand des Herzpatienten dramatisch. In Panik gesteht Meredith Dr. Burke, dass eventuell ihr Missgeschick den Riss in der Herzwand verursacht hat.
Dass Dr. Bailey ihren Kollegen und seine Geliebte in flagranti ertappt, hat für Dr. Derek Shepherd nur einen Moment der Peinlichkeit zur Folge - für Meredith jedoch, dass sie bei Dr. Bailey fortan schlechte Karten hat. Ob Derek nun Meredith bevorzugt oder ganz im Gegenteil besonders streng behandelt, das Arbeitsleben wird für die junge Assistenzärztin merklich komplizierter. Dafür bekommt es das Chirurgieteam mit einem wenig alltäglichen Fall zu tun. Die Patientin Annie Conners soll nämlich von einem Tumor befreit werden. Und zwar wiegt das Geschwulst nicht weniger als rekordverdächtige 60 Pfund. Annie schenkt anfänglich Alex besonderes Vertrauen, doch als ihm während der Computertomografie ein dummes Missgeschick der zwischenmenschlichen Art unterläuft, bekommt der Assistenzarzt OP-Verbot. Derweil versucht Meredith ihre Überredungskünste an einem Parkinson-Patienten, dem sie ermöglichen will, an der Hochzeit seiner Tochter teilzunehmen. Und Izzie findet sich in einer akuten Notlage wieder, in der allein ihre Fähigkeiten über Leben und Tod eines Patienten entscheiden.
Derek und Meredith versuchen, ihre Beziehung geheim zu halten. Die Spuren der letzten Liebesnacht sind ihnen jedoch noch deutlich anzusehen. Bailey wiederholt ihre Aufforderung, Meredith solle die Affäre beenden. George verdächtigt einen Anästhesisten im Dienst zu trinken, sträubt sich aber, den Vorfall zu melden. Alex behandelt einen Mann, der Selbstverstümmelung für eine Art Körperschmuck hält. Cristina fühlt sich unwohl und macht einen grassierenden Grippevirus dafür verantwortlich.
Kaum hat sich Meredith für Derek entschieden, stellt sie die Beziehung in Frage. Ihre Bewunderung für ihn als Arzt ist ungebrochen, doch zu undurchschaubar erscheint er ihr im Privaten, zu wenig weiss sie über sein Leben. Blindes Vertrauen zu entwickeln, erscheint Meredith schwierig - und im Spital gerät sie in eine Situation, in der das Bauchgefühl über Leben und Tod entscheidet. Gar kein Vertrauen in einen Patienten hat Izzie. Cable, eine Überweisung aus der Psychiatrie, leidet an Krampfanfällen. Er behauptet, es handle sich um Visionen. In der Tat scheint er Dinge über Izzie zu wissen, von denen er schlicht keine Kenntnis haben kann. Cristina behandelt eine schwangere Frau, die lieber ihr Kind behalten als eine Chemotherapie erdauern will, im Wissen, dass sie das Kind wohl nie wird aufwachsen sehen. Und Alex ist mit einem willensstarken Mädchen konfrontiert, das orthodox jüdischen Glaubens ist und lieber sterben will, als eine Schweine-Herzklappe transplantiert zu bekommen.
Nach seinem Date entdeckt George an einer empfindlichen Stelle einen Ausschlag. Die vernichtende Diagnose nach peinlicher Konsultation bei Kollege Alex: Syphilis. Damit ist George aber nicht alleine, das medizinische Personal des «Seattle Grace Hospital» ist beinahe epidemisch von der Geschlechtskrankheit befallen - und wird zu Massenuntersuchen verknurrt. Bald ist manch sündiges Geheimnis von der Aufdeckung bedroht. Geheimnisse werden aber auch an anderen Fronten gehütet. Cristina und Izzie setzen eigenmächtig - weder mit Kenntnis der Vorgesetzten, noch mit Erlaubnis der Angehörigen - eine Autopsie an. Dr. Webber unterzieht sich seinerseits klammheimlich einer Operation, die nicht nur seine Karriere, sondern auch seine Gesundheit nachhaltig beeinträchtigen könnte. Und zu guter Letzt macht Meredith eine Entdeckung, die sie in ihren Grundfesten erschüttert.