Nach Dennys Tod hat Izzie die ganze Nacht auf dem Fußboden im Badezimmer zu Hause verbracht. Ihre Freunde versuchen sie zu überreden aufzustehen, aber sie kann sich nicht rühren. Während Addison Merediths Slip in Dereks Sachen findet und Adele Richard die Pistole auf die Brust setzt, sich endlich zur Ruhe zu setzen, werden Derek und George unter Quarantäne gesetzt, weil einer ihrer Patienten mit der Pest in Berührung gekommen ist. Dabei fällt Derek eine Entscheidung ...
Immer noch vom schlechten Gewissen geplagt, dass sie Dennys Tod hätte verhindern können, zieht Bailey ganz harte Seiten auf - vor allem Alex bekommt das zu spüren. Indessen bekämpft Izzie ihre Trauer mit endlosem Muffin-Backen, und Addison beschließt, den Tag mit Trinken zu verbringen, nicht ohne zuvor Merediths Slip, den sie in Dereks Smoking gefunden hatte, ans Schwarze Brett zu pinnen. Um George eifersüchtig zu machen, behauptet Callie, es wäre ihre Unterwäsche ...
Derek und Finn haben sich auf das Spiel eingelassen, um Meredith zu werben. Während es Finn zunächst mit einem Lunch in der Cafeteria versucht, den Derek abkürzt, indem er Meredith anbietet, bei einer Hirn-OP dabei zu sein, endet Dereks Dinner-Einladung damit, dass Finn am Ende vor Merediths Tür steht und ihr Erdbeer-Eis anbietet ... Indes kümmert sich Alex um die kleine Megan, die behauptet, sie wäre eine Superheldin. Es stellt sich heraus, dass sie keine Schmerzen empfindet ...
Mark Sloan hat sich von Richard anheuern lassen, um die kosmetische Chirurgie zu verstärken. Das stört besonders Addison, die schon längst bereut, ihn für eine heiße "Frust-Linderungs-Nacht" nach Seattle geholt zu haben. Derek will Mark sowieso am liebsten auf den Mond schießen, und sogar Alex, der Mark auf professioneller Ebene schätzt, stellt schnell fest, dass er menschlich nicht viel taugt. Indes bricht Meredith mit schweren Bauchschmerzen zusammen ...
Izzie hat von Denny acht Millionen Dollar geerbt. Die Frage ist nur, was macht man mit so viel Geld? Chirurgin will sie auf keinen Fall mehr sein, doch als sie ins Krankenhaus fährt, um ihren Spind auszuräumen, wird sie auf verschiedene Weise mit ihrer Tat und ihrer folgenden Entscheidung konfrontiert. Burke will eigentlich nichts lieber als wieder operieren, aber seine Hand macht ihm Probleme. Bei einer Notfall-OP springt Cristina unauffällig ein, bevor die Hand zu zittern beginnt. Beziehungsprobleme dominieren weiterhin Dereks Alltag. Die Scheidung von Addison scheint glatt über die Bühne zu gehen, weil Derek alle Schuld auf sich nimmt und Addison allen Besitz überlassen will. Doch Addison muss ihm schließlich gestehen, dass Mark nicht nur ein One-Night-Stand war, sondern eine wirkliche, wenn auch kurzlebige Beziehung. Und: Bailey ist nach den heftigen Angriffen ihrer Kollegen im Fall Denny verunsichert - darf man als Chirurg wirklich keine Emotionen zeigen? Ihr gegenwärtiger Fall sollte eigentlich ihr Mitgefühl fordern, aber kann sie sich das gestatten?
Cristina hat die Organisation von Burkes chirurgischer Tätigkeit vollständig an sich gerissen, damit sie immer zu seiner Unterstützung mit dabei sein kann. Nebenbei kann sie auch ihren Ehrgeiz mit ungewöhnlichen und riskanten Operationen befriedigen. Als sie Doktor Bailey, die sich an der Seite Burkes für eine Operation eingetragen hat, kurzerhand von der Liste streicht, überschreitet sie allerdings eine bewachte Grenze.
Während die männlichen Teammitglieder zusammen vergeblich auf dem Campingplatz Distanz zum Spitalalltag suchen, halten die Frauen den Laden am Laufen: Addison sieht sich gezwungen, eine todtraurige Nachricht zu überbringen, Meredith lernt die Tücken einer Geschlechtsumwandlung kennen, Izzie wird zu Beratungsgesprächen verdammt, und Cristina weiss nicht mehr, wie sie aus ihrem selbstverschuldeten Schlamassel herauskommt.
Cristina führt unter der Anleitung von Burke eine komplizierte Herzoperation durch. Das weckt nicht nur allenthalben Neid, sondern auch das Misstrauen von George. Dessen Vater wird schwerkrank eingeliefert, und George ist gezwungen, ihm die Diagnose mitzuteilen: Krebs im dritten Stadium. Izzie und Alex werden derweil von Sloan schikaniert, und Addison muss Abschied nehmen von ihrem Ehering. Nur Meredith ist einfach glücklich - so glücklich, dass sie nervt.
Ein fahruntüchtiger alter Mann sorgt für einen Horrorunfall mit zwölf Verletzten, der das Spitalpersonal ans Limit bringt. Cristina steht unter Dauerstress, denn die Operation von Georges Vater ist später angesetzt, und ihr fataler Pakt mit Burke droht jederzeit aufzufliegen. Als gleichzeitig zwei Notoperationen nötig werden, verliert Cristina endgültig die Kontrolle über die Ereignisse.
Nach dem Auffliegen des Burke-Cristina-Vertuschungspaktes ist Feuer im Dach: George ist eine wandelnde Zeitbombe, voller Wut gegen Cristina - und den Rest der Welt. Doktor Webber fühlt sich von Burke im Stich gelassen und zwingt diesen, sich von Shephard operieren zu lassen. Doch Burke macht seinen Kollegen für den Tremor in seiner Hand verantwortlich. Doktor Bailey hadert mit der Tatsache, dass wieder einer ihrer Schützlinge derart aus dem Ruder laufen konnte.
Nach seiner Herzoperation steht für Harold O'Malley die viel riskantere Krebs-OP an. Seine Bitte, wenn nötig volles Risiko einzugehen, bringt Doktor Webber in Konflikt mit dem Berufskodex. Georg ist krank vor Sorge und er lässt seine Wut an Izzie aus, weil immer noch ihr Millionen-Scheck an der Kühlschranktüre hängt. Dies lässt auch Bailey an Izzies Verstand zweifeln. Alex provoziert Mark und erhält von Addison vielversprechende Offerten.
Meredith' Schnarchen sorgt bei Derek für blanke Nerven und hat stachelige Konsequenzen. George ist ausser sich vor Sorgen wegen seines Vaters und muss eine bittere Wahrheit verkraften. Er findet ein wenig Trost bei einer Schicksalsgenossin. Addison, deren Gefühlsleben in Aufruhr ist, findet ein offenes Ohr bei Callie. Izzie entscheidet sich, sich nicht zu entscheiden zwischen Chirurgie und Mitgefühl - sie will beides.
Als Doktor Webber offiziell seinen Rücktritt ankündigt, entbrennt ein Wettkampf um den frei werdenden Chefposten, an dem nicht nur Burke und Derek beteiligt sind. Für Doktorin Bailey ist dies äusserst unangenehm, denn sie will eine freie Klinik im Seattle Grace einrichten und muss sich dafür beim neuen Chef absichern - aber bei wem? Alex ist wütend, weil Addison ihm seit ihrem Kuss konsequent ausweicht. Ein gemeinsames Nachtessen bei Burke und Cristina verläuft für Meredith und Derek unerfreulich, denn erstens herrscht nach wie vor stummer Krieg zwischen Cristina und Burke, und zweitens verrät Burke unabsichtlich, dass Doktor Webber ihn als seinen Nachfolger vorschlagen will. Derek ist wütend, denn er fühlt sich von Webber übergangen. Er ahnt nicht, dass es weitere Konkurrenz im Rennen um den Chefsessel gibt. Doktora Bailey hat sich in den Kopf gesetzt, eine freie Klinik im Seattle Grace Hospital einzurichten, denn sie will auch armen Leuten Zugang zu medizinischer Vorsorge gewähren. Sie versucht, Doktor Webber für das Projekt zu gewinnen. Doch dieser gibt zu erkennen, dass wohl andere über das Projekt entscheiden werden. Nun sieht sich die Doktorin in der unangenehmen Lage, gleich alle potenziellen Nachfolger für das Projekt gewinnen zu müssen. Callie hält es nicht mehr aus mit George, denn dieser ist seit dem Tod seines Vaters zur Sexmaschine geworden.
In Las Vegas geheiratet - bei Izzie, Meredith und Cristina kommt bei dieser Eröffnung von Callie und George wenig Freude auf, ebensowenig bei Burke, der immer noch auf eine Antwort von Cristina wartet. Doktor Bailey und Izzie warten derweil auf die ersten Patienten für ihre neueröffnete Klinik. Als diese ausbleiben, ergreifen Izzie und Alex die Initiative: Wenn die Patienten nicht selber kommen, muss man sie eben holen. Die Denny-Duquette-Memorial Klinik ist dank der Spende von Izzie eröffnet. Izzie kann es kaum erwarten, dass der erste Patient auftaucht. Doch ausser ein paar Kolleginnen erscheint niemand. Einzig Mark hat einen staatsmännischen Auftritt zur Unterstützung des löblichen Projekts - schliesslich ist der Konkurrenzkampf um den Chefsessel in vollem Gang. Als eine Operationspatientin, deren offene Bauchhöhle giftige Gase verströmt, beinahe das Spital lahmlegt, zeigt Mark seine Art von Führungsstärke. George und Callie haben spontan in Las Vegas geheiratet. Die zwiespältigen Reaktionen von Meredith, Izzie und Co. sorgen umgehend für die erste Ehekrise. Burke hingegen wartet trotz Heiratsantrag und hochkarätigem Geschenk immer noch auf eine Antwort von Cristina. Merediths Mutter, Ellie, wird mit Herzproblemen eingeliefert. Wie durch ein Wunder ist sie seit kurzer Zeit wieder klar bei Verstand. Während Meredith ihr Krankenzimmer meidet, nutzt Cristina die Gelegenheit, von der berühmten ehemaligen Chirurgin einen Rat einzuholen.
Der Krieg des Schweigens ist vorbei, und Cristina gibt Burke die lang ersehnte Antwort. Burke möchte die frohe Botschaft sofort verbreiten, doch Cristina will zuerst mit Meredith reden aus Angst, dass diese sonst beleidigt sein könnte. Meredith ist in bedrückter Stimmung, seit ihre Mutter in einem klaren Moment ihrer grossen Enttäuschung über Meredith Ausdruck gegeben hat. George vergisst, dass Callie nicht nur seine Frau, sondern auch seine Vorgesetzte ist. Mitten in einer Triageübung, in der die Jungärztinnen den Umgang mit Grossunfällen erlernen sollen, zwingt eine Schiffskatastrophe im Hafen zu einem Einsatz aller Kräfte. Im Durcheinander mit unzähligen Verletzten und Toten muss Izzie, erstmals seit Dennys Tod, Hand anlegen, dazu in ziemlich aussichtsloser Lage. Meredith hat alle Hände voll zu tun mit einer blutigen Notversorgung und muss sich gleichzeitig um ein Kind kümmern, das in Meredith einen Ersatz für seine verschwundene Mutter gefunden hat.
Die Rettungsaktion für die Überlebenden der Schiffskatastrophe hält das Personal des Seattle Grace nach wie vor in Atem. Alex wird immer wieder von Menschen bestürmt, die vermisste Angehörige suchen und fühlt sich völlig hilflos. Eine Polaroidkamera hilft ihm bei der Identifikation namenloser Toter und Verletzter. Izzie muss eine irrwitzige Operation durchführen, um das Leben des schwer verletzten Mechanikers zu retten. Derek entdeckt mitten unter den Toten und Verletzten das kleine Mädchen, das zuvor mit Meredith zusammen war, und macht sich fieberhaft auf die Suche nach Meredith. Auch Cristina vermisst Meredith, denn sie muss sich ihrer Freundin unbedingt anvertrauen. George belügt eine schwerverletzte Frau, die sich erst operieren lassen will, wenn ihr vermisster Sohn gefunden worden ist. Er wird von Doktor Bailey dazu gezwungen, seine Lüge wahr zu machen.
Meredith ist völlig unterkühlt und ohne Lebenssignale ins Spital eingeliefert worden. Doktorin Bailey und Doktor Webber lassen nichts unversucht, um Meredith wieder zum Leben zu erwecken, doch die Zeit läuft gegen sie. Auf das Unfassbare reagieren die Freundinnen und Freunde von Meredith gänzlich unterschiedlich: Izzie hält unbeirrbar am Glauben an eine Wiederbelebung fest, Cristina geht in ihrer Verzweiflung auf eine irrwitzige Tour, und Derek ist verstört, weil er ahnt, dass sich Meredith keineswegs gegen den nahenden Tod gewehrt hat. Er richtet seine Wut gegen die Person, die in seinen Augen für Meredith Tod verantwortlich ist: ihre Mutter.
Das Erscheinen des berühmten Chirurgen Marlow sorgt für doppelte Aufregung im Seattle Grace, denn er scheint nicht nur heisser Anwärter auf den Posten des Chefchirurgen zu sein, sondern ist auch Exprofessor von Cristina und deren Exlover. Meredith lässt sich von nichts aus der Ruhe bringen - schliesslich wurde ihr ein neues Leben geschenkt. Ihre neugewonnene positive Einstellung wird aber schon bald einer harten Probe ausgesetzt.
Die verrückte gemeinsame Nacht bringt Izzie und George an emotionale Abgründe. Nicht viel besser geht es Cristina, die weiterhin die Frage quält: Burke heiraten oder nicht. Die anstehende Präsentationsrunde vor der Spitalleitung versetzt die Bewerber für den Chefchirurgenposten in Hochspannung. Nur Alex kümmert sich in aller Ruhe um seine Lieblingspatientin mit dem zerschmetterten Gesicht, die Unterstützung braucht bei der Suche nach einer neuen Identität.
Izzie leidet an den Nachwehen ihrer Nacht mit George und wird zudem ebenso abrupt wie hart mit ihrer ungeklärten Vergangenheit konfrontiert. Cristina entdeckt eine neue Seite in sich, als sich Colin und Burke in einen Hahnenkampf verstricken. Alex ist traurig, denn seine Lieblingspatientin «Ava» wird identifiziert und soll schnell das Spital verlassen. Derek muss feststellen, dass ausgerechnet Meredith seiner Karriere als Chefchirurg im Wege steht. Susan kümmert sich um Meredith und will ihr näherkommen, doch Meredith weist ihre Stiefmutter zurück. Derek will unbedingt Chefchirurg werden und setzt deshalb Doktor Webber unter Druck, bei der Wahl für ihn zu stimmen. Colin Marlow schreckt beim Versuch, Cristina für sich zu gewinnen, auch nicht vor einem rücksichtlosen Machtkampf mit Burke zurück. Der Starchirurg lädt Burke und Cristina ein, ihm bei einer neuartigen Form von Herztransplantation zu assistieren, denn er hat den Operationssaal als Kampfplatz auserkoren. «Ava», die Patientin ohne Gedächtnis, wird wegen ihres neues Gesichts von einem älteren Paar erkannt, das sie als ihre Tochter Shannon identifiziert. Die neu gefundenen Eltern wollen Ava sofort mit nach Hause nehmen, was Alex schwer zu schaffen macht. Izzie und George haben noch keine Lösung für ihre ungeklärte Beziehung gefunden. In ihrer zittrigen Verfassung wird Izzie mit den Adoptiveltern ihrer elfjährigen Tochter konfrontiert, die an schwerer Leukämie leidet.
Der Verwaltungsratspräsident Jennings hofft vergebens, in seinem Spital eine diskrete Lösung für ein delikates gesundheitliches Problem zu finden. Sein Fall ist so komplex und bizarr, dass es vor der Neugier der Assistenzärztinnen kein Entrinnen gibt - auch wenn die Abschlussprüfungen vor der Tür stehen. George und Izzie haben statt Sex eine «tiefe» Freundschaft - zu tief findet Callie. Alex erhält von «Eva» einen guten Rat. Meredith, Izzie, Cristina, George und Co. sind im Stress wegen der anstehenden Abschlussprüfungen. Da Callie aus ihrer Prüfungszeit noch über ein Lernkartenset mit legendärem Ruf verfügt, steigt ihr Marktwert zwischenzeitlich. Burke will, dass Cristina ihm dabei hilft, den richtigen Hochzeitskuchen auszuwählen. Cristinas Prioritäten liegen jedoch beim Lernen, weshalb Burke seine Kuchenevaluation neu organisieren muss. George und Izzie haben ihre gemeinsame Nacht als Fehler abgebucht, der zu einer tieferen «Freundschaft» geführt hat. Nach dem Geschmack von Callie ist diese Freundschaft allerdings viel zu tief. Der Verwaltungsratspräsident des Spitals liefert sich selbst ein wegen eines ernsthaften und intimen Gesundheitsproblems. Seine Hoffnung auf diskrete Behandlung wird arg enttäuscht, weshalb er den Spiess umdreht und die Behandlung ins Bewerbungsverfahren für den Chefchirurgenposten integriert. «Eva», die Patientin ohne Identität, ist nach ihrem Streit mit Alex beunruhigt und fürchtet, dass er sie nicht mehr mag. Sie versucht, sein Wohlwollen wiederzugewinnen - mit den aktuellsten News von der «Seattle Grace»-Beziehungs-Front.
Traditionell mit Spitzen oder eher klassisch mit züchtigem Ausschnitt? Die Wahl des Hochzeitskleid ist für Cristina in jedem Fall die Hölle auf Erden, und Burke muss sich fragen, ob er die richtige Frau fürs Leben gefunden hat. Addison hingegen hat die Hoffnung auf den richtigen Mann aufgegeben und nimmt ihr Schicksal in die eigenen Hände. Sie setzt sich unvermittelt ab und lässt zwei verstörte Männer zurück. Die Planung der Hochzeit von Cristina und Burke tritt in Phase zwei: Die beiden Schwiegermütter übernehmen die Kontrolle. Bei Cristina löst dies wenig Begeisterung aus, muss sie sich doch mit Hochzeitskleidern statt mit heiklen Operationstechniken auseinandersetzen. Ausserdem braucht sie dringend eine zweite Brautzeugin: Aber wer um Himmels Willen denn? Ihre spontane Wahl löst allenthalben Befremden und Unverständnis aus. Addison ist unvermittelt abgereist und hinterlässt zwei sorgengeplagte Männer: Alex und Mark. Addison hingegen hat keineswegs im Sinn, sich von den vergangenen Ereignissen herunterziehen zu lassen, sondern ist entschlossen, zu neuen Ufern aufzubrechen. Mark gibt Alex deutlich zu erkennen, dass er nur auf einen Vorwand wartet, um ihn loszuwerden. Meredith findet Derek gegenüber klärende Worte dafür, dass sie sich nicht gegen das Ertrinken gewehrt hat.
Addison steht unter Schock wegen der Diagnose ihrer Unfruchtbarkeit. Ihr Traum eines Kindes ohne lästige Beziehungsprobleme hat sich zerschlagen. Zudem ist sie in der Gemeinschaftspraxis ihrer Freunde mit denselben Turbulenzen konfrontiert, vor denen sie gerade geflohen ist: Sexgeschichten, unerfüllte Sehnsüchte, gescheiterte Ehen und - ein attraktiver Mann. «Ava» hat eine Hirnblutung und muss operiert werden. Die Hoffnung besteht, dass im Erfolgsfall ihr Gedächtnis wieder funktioniert, die Risiken der Operation allerdings sind hoch. Trotzdem ist «Ava» voller Enthusiasmus - im Gegensatz zu Alex. Susans Eintritt ins Spital wegen eines lästigen Schluckaufs hat den - möglicherweise geplanten - Nebeneffekt, dass sich Meredith und ihr Vater näherkommen. Womit niemand gerechnet hat: Der Grund für den Schluckauf könnte von sehr ernster Natur sein. Addisons Ausbruch nach Kalifornien hat ihre Erwartungen keineswegs erfüllt. Die Diagnose ihrer Unfruchtbarkeit hat ihren Traum zerstört, und zudem entpuppt sich die grosse Gemeinschaftspraxis ihrer Freunde, das Oceanside Wellness Center, genauso als Hort von Sexgeschichten und Beziehungsproblemen wie das Seattle Grace. Der medizinische Notfall allerdings, in den Addison beiläufig mit einbezogen wird, ist spannend: Eine Leihmutter steht vor der risikoreichen Geburt eines Kindes, auf das mehrere Väter und Mütter Anspruch erheben.
Es ist Prüfungstag für Meredith, Cristina, George und Co. Doch alle haben den Kopf anderswo: Alex will hinter das Geheimnis von «Ava» kommen; Izzie möchte George davon abhalten, das «Grace» zu verlassen; und Meredith muss nach dem Tod ihrer Stiefmutter einen weiteren Verlust verkraften. Einzig Cristina trennt sich keine Sekunde von den Lernkarten, obwohl am nächsten Tag ihre Hochzeit angesagt ist und Burke von seinem Trauzeugen im Stich gelassen wird. Am Prüfungstag ist Cristina nur noch aufs Lernen fokusiert. Sie belagert ihre Kollegen und Kolleginnen ständig mit Abfragen von medizinischem Spezialwissen. Burke, der eben erfahren hat, dass der Trauzeuge ihn ein Tag vor der Hochzeit im Stich lässt, muss allein für Ersatz sorgen. Er fällt einen - für alle - überraschenden Entscheid. Meredith sieht sich nach dem Tod ihrer Stiefmutter mit einer völlig irrationalen Reaktion ihres Vaters konfrontiert. Und Alex will hinter das Geheimnis von «Ava» kommen, die ihm etwas Wichtiges vorenthält. Zurück im «Seattle Grace» wird Addison ständig an ihr trauriges Schicksal erinnert: schwangere Frauen, wo sie nur hinschaut, darunter eine, die gar nicht schwanger sein dürfte. Am nächsten Tag erfolgt die Wahl für die Leitungen der Chirurgie und der Assistenzärzte. Während die Wahl des Chefchirurgen völlig offen ist, scheint Doktor Bailey für den anderen Posten gesetzt - oder doch nicht?
Im dramatischen Saisonfinale von "Grey's Anatomy" steht der Tag der Entscheidungen an: Wer wird Chefchirurg? Wird Dr. Bailey weiter die Leitung der Assistenzärzte innehaben? Haben Meredith, Izzie, Alex, und George die Abschlussprüfung bestanden? Bei Cristina steht dies ausser Frage, trotzdem ist sie in Panik - sie heiratet. Alex wiederum stellt mit Schrecken fest, dass seine Lieblingspatientin kurz vor dem Austritt aus dem Spital und vor der Frage steht: "Ava" oder Rebecca? Neues oder altes Leben?