Die mit Spannung erwartete Bewertung des Seattle Grace Hospital in der diesjährigen Rangliste der besten US-Krankenhäuser trifft Doktor Bailey und ihre Kollegen wie ein Schock: Vom Spitzenplatz auf den zwölften Platz zurückgestuft - ganz im Gegensatz zur innerstädtischen Konkurrenz vom Mercy West. In der Notfallabteilung herrscht folglich Flaute - trotz "besten" Unfallwetters um den Gefrierpunkt. Mit der Ruhe ist es vorbei, als drei verletzte Damen in einem demolierten Wagen sich und ihren schwer verletzten Chauffeur einliefern. Wenig später folgen auch deren in den gleichen Unfall verwickelte Ehemänner. Sie werden begleitet von Owen Hunt, einem Army-Traumatologen und Unfallzeugen, der einem der Ehemänner mit einer verblüffenden Notaktion das Leben gerettet hat. Cristina ist begeistert von Owens Tatkraft, nicht so Derek und seine Kollegen, denn der kriegserprobte Arzt hält mit seiner Meinung nicht zurück. Derweil träumt Meredith davon, mit Derek zusammenzuziehen, während Izzie sich angetan zeigt von Alex' positiver Entwicklung. Lexie wiederum ist total in George verknallt, steht aber nicht zu ihren Gefühlen.
Im Kampf um das Überleben zweier schwerverletzter Patienten ordnet Doktor Webber gegen den Willen von Derek eine wenig erprobte Therapie an, um eine drohende Unterleibslähmung eines der beiden Patienten zu verhindern. Callie, die die Leitung der Behandlung übernimmt, wird von plötzlich auftretenden Schwierigkeiten überfordert. Als beide Patienten nacheinander sterben, erhält die Schmach der Abklassierung des Seattle Grace Hospital einen bitteren Nachgeschmack. Doktor Webber beschliesst, die Schraube anzuziehen, um sein Team wieder an die Spitze zu bringen. Der Militärchirurg Owen findet die von einem Eiszapfen durchbohrte Cristina und will sofort deren Notfallbehandlung übernehmen. Doch Cristina gibt die Anweisungen lieber selbst. Izzie, Alex und Lexie den Ehefrauen der Patienten, mit ihrer schwierigen Lebenssituation klarzukommen, bekommen aber ihr eigenes Liebesleben nicht in den Griff.
Derek sorgt mit seiner Absichtsbekundung, bei Meredith einzuziehen, unter den WG-Mitbewohnerinnen für eine schwierige Beziehungsdynamik. Derweil stören scheinbar harmlose Wassereinbrüche nicht nur die für George so wichtige Wiederholung der Abschussprüfung, sondern auch den OP-Betrieb. Doktor Webber, in Sorge um den ramponierten Ruf des Seattle Grace, ignoriert Doktor Baileys dringenden Rat, die Patienten in andere Spitäler umzuplatzieren und dem Problem auf den Grund zu gehen. Doktor Webber setzt ein straffes Ausbildungsreglement durch, das keine Spezialisierungen vor dem Abschluss der Chirurgengrundausbildung erlaubt. Damit werden die bewährten Teams durcheinandergewirbelt, so dass Herzchirurgie-Fan Cristina unversehens dem Hirnspezialisten Derek assistieren muss. Ausserdem versuchen die Oberärzte Sloan, Shepherd, Hahn und Bailey, sich gegenseitig mit ihren Ausbildungskompetenzen zu übertrumpfen. George kann endlich seine Abschlussprüfung wiederholen, wird dabei aber von einem kleinen Wassereinbruch aus der Decke gestört, dem bald ähnliche Besorgnis erregende Vorfälle folgen. Allen Warnungen von Doktor Bailey zum Trotz meint Doktor Webber, dessen grösste Sorge dem Ruf seines Hauses gilt, alles unter Kontrolle zu haben. Indessen sorgt Derek mit seiner Absicht, bei Meredith einzuziehen, für grosse Aufregung bei deren WG-Mitbewohnerinnen. Gleichzeitig versucht die mitbetroffene Izzie, die aufflackernde Liebe zwischen ihr und Alex zu entfachen, während Callie in einen Loyalitätskonflikt zwischen ihrem Vertrauten Mark Sloan und ihrer Liebe Erica Hahn gerät.
Nach dem peinlichen Wassereinbruch setzt Dr. Webber übel gelaunt sein Spezialisierungsverbot für Assistenzärzte durch. Dr. Bailey schickt Cristina in die freie Klinik, Izzie und Alex zum Wunden nähen und Meredith zum Assistieren bei einer Herz-OP mit Dr. Hahn. Dank eines Tipps von Cristina kann Meredith Dr. Hahn beeindrucken und darf gar eine Operation selbst durchführen. Nur hat sie keine Ahnung wie. Cristina entdeckt in der Dermatologie eine Zauberwelt, in der entspannte Ärzte liebe- und respektvoll miteinander umgehen. Währenddessen gleicht die Chirurgie zunehmend dem Wilden Westen. Izzie und Alex geraten sich in die Haare wegen eines Routinefalls, der plötzlich spannend wird. Alex agiert dabei mit einer Rücksichtslosigkeit, der Izzie nicht tatenlos zuschauen kann. Derweil kriegt es Callie vor ihrem ersten richtigen Date mit Erica mit der Angst zu tun. Sie sucht den Rat von Miranda Bailey, die jedoch keinesfalls über Sex reden will.
Eine spektakuläre Paralleltransplantation für sechs Nierenkranke verspricht beste Werbung für das Seattle Grace. Als eine Spenderin sich zurückzieht, droht die Aktion zu scheitern - zum Verdruss der ehrgeizigen Doktorin Bailey. Derweil ärgert sich Meredith darüber, dass eine gemeinsam mit Derek entwickelte Operationsmethode als «Shepherd-Methode» Berühmtheit erlangt. Und Izzie spricht endlich Klartext mit dem widerborstigen Alex. Ein Leitartikel in einem Chirurgenjournal lobt die sogenannte Shepherd-Methode zur Behandlung von Hirntumoren. Der Artikel, der Merediths wichtigen Beitrag zur neuen Methode mit keinem Wort erwähnt, sorgt für dicke Luft zwischen ihr und Derek. Das Seattle Graces erhält die Chance, mit einer Massentransplantation das Mercy West zu übertrumpfen. Sechs Nierenkranke und ihre Angehörigen haben einen Weg gefunden, gesunde Nieren so untereinander auszutauschen, dass für alle eine passendes Organ zur Verfügung steht. Als sich jedoch eine Spenderin plötzlich zurückzieht, droht die Aktion wie ein Kartenhaus zusammenzubrechen. Dies aber will die ehrgeizige Doktorin Bailey trotz grosser Bedenken von Doktor Webber verhindern. Während die Assistenzärztinnen und -ärzte, die ihre persönlichen Interessen ganz dem Teamerfolg unterordnen müssen, genüsslich ihre Unterassistenten herumkommandieren, plagen Callie nach ihrem «ersten Mal» mit Erica andere Sorgen - sie bittet Mark um Nachhilfeunterricht. Derweil konfrontiert Izzie Alex mit ihren wahren Gefühlen.
Dr. Hunt verhält sich äußerst seltsam Cristina gegenüber. Dann kommt er auch noch mit lebenden Schweinen an, an denen herumoperiert werden soll, was bei einigen nicht gut ankommt. Webber gibt Bailey den Auftrag, einen inoperablen Hirntumor zu entfernen.
Abschied von Dr. Hahn bzw. Brooke Smith. Izzie wird heute direkt mit den Folgen konfrontiert, die sie damals verursacht hat, als sie für Denny das Herz organisierte... Deswegen geraten Hahn und Torres aneinander, Hahn geht ... und tschüss.. Webber verkündet, dass wieder einmal eine Solo-Operation zu vergeben ist und alle überschlagen sich fast, für sich selbst Werbung zu machen bzw. sich einzuschleimen. Derek hat mal wieder ein Problem mit Meredith (Cristina) und fragt Bailey um Rat. George operiert an einem Dummy-Patienten, der sprechen kann...
Der abrupte Abgang von Doktor Erica Hahn sorgt für Verwirrung im Team. Ihre Nachfolgerin, Doktorin Virginia Dixon, erweist sich zum Leidwesen von Cristina als mindestens ebenso schwierig wie ihre Vorgängerin. Zudem lösen zwei Patienten eine hitzige Debatte darüber aus, ob der Patientenwille respektiert werden soll oder nicht. Für zusätzliche Unruhe sorgt eine freche neue Unterassistentin. Derweil versucht vergeblich, den Geist von Denny wieder los zu werden.
Das geheime Chirurgentraining der Unterassistenten um Lexie eskaliert und gerät, dank des offensiven Einflusses von Sadie, ausser Kontrolle. Die 13-jährige Tochter eines Schlafwandlers, die ob dem gefährlichen nächtlichen Treiben ihres Vaters keine Ruhe mehr findet, weckt Sloans vernachlässigte Sensibilität. Auch Doktor Hunt zeigt sich Cristina gegenüber von einer neuen Seite. Derweil beweist Denny Izzie, dass er keine Halluzination ist, und Alex erweist sich als sicherer Halt. Izzie hadert mit ihren ständigen Halluzinationen von Denny. Doch dieser beweist ihr, wie real er ist. Alex erweist sich als erstaunlich reifer Freund. Cristina entdeckt Verletzungen am Arm von Lexie. Die vermeintlichen Selbstverletzungen erweisen sich als neueste Eskalationsstufe im geheimen Übungskreis um Lexie. Die irreguläre Chirurgentraining gerät ausser Kontrolle, nicht zuletzt dank des Einflusses von Merediths Freundin Sadie. Der Fall eines Schlafwandlers, der sich immer wieder durch Fenstersprünge in Gefahr bringt, bringt eine neue Seite von Sloan zum Vorschein. Er nimmt sich der 13-jährigen Tochter des Patienten an, die keine nächtliche Ruhe mehr findet. Auch Hunt zeigt sich von einer freundlicheren Seite - Cristina gegenüber.
Die Wahl der Person, welche die erste Solo-Operation durchführen darf, endet mit einer Überraschung. Zuvor aber stürzt ein doppelbödiges Wahlprozedere die Assistenzärzte in quälende Dilemmas. Izzie verliert angesichts der doppelten Zuwendung von Denny und Alex langsam die Kontrolle. Indessen macht Mark Sloan einen verzweifelten Ehemann glücklich und versucht entschlossen, ein Versprechen Derek gegenüber zu halten - die Finger von Lexie zu lassen. Die mit grosser Spannung erwartete Wahl, wer die erste Operation im Alleingang durchführen darf, erweist sich dank einer tückischen Zwischenrunde als wahre Nervenprobe für die Assistenzärzte. Cristina erhält den schwierigen Auftrag von Doktor Webber, die neue Herzspezialisten Doktor Dixon zu beeindrucken. Diese erweist sich als gefühlskalte Pragmatikerin. Izzie ist hingerissen von der unglaublichen «körperlichen» Präsenz von Dennys Geist und verliert zusehends den Boden unter den Füssen, beschleunigt durch die offenherzige Zuwendung von Alex. Sloan soll indessen einer stummen Patientin, die ihren Ehemann mit pausenloser Blogschreiberei in den Wahnsinn treibt, mit einem operativen Eingriff die Stimme zurückgeben. Zudem bricht er, dank der Unbeirrtheit von Lexie, ein «heiliges Versprechen» gegenüber Derek.
Der Krieg zwischen Meredith und Christina beeinträchtigt ihre Arbeit. Derek irritiert das Team mit seiner berufswidrigen Behandlung eines Serienmörders. Indessen konfrontiert Chirurgiechef Webber Doktor Bailey mit deren intolerablem Verhaltensmuster im Umgang mit ärztlicher Konkurrenz. Izzie wiederum entdeckt einen reizvollen Weg, um Denny zu vertreiben, während Mark und Callie sich gegen die Reize von Unterassistentinnen wappnen. Ein Serienmörder wird wenige Tage vor seiner Hinrichtung schwer verletzt ins Seattle Grace eingeliefert. Derek behandelt ihn mit einer kompromisslosen Härte, die seine Kolleginnen und Kollegen irritiert. Es zeigt sich, dass Derek unter dem Einfluss eines Kindheitstraumas steht. Izzie will weder auf Denny noch auf Alex verzichten und versucht, Alex in ihr geheimes Doppelleben einzuweihen - kein einfaches Vorhaben bei Realist Alex. Nebenbei entdeckt Izzie, wie einfach und angenehm es ist, bei Bedarf Denny zu vertreiben. Zwischen Meredith und Cristina herrscht kalter Krieg, unter dem ihre Arbeit zunehmend leidet. Sloan und Callie versuchen derweil krampfhaft, sich gegen die Reize von Lexie und Sadie zu immunisieren. Indessen stellt sich heraus, dass Doktor Baileys Behandlung eines todkranken Jungen auf einer gefährlichen Fehldiagnose basiert. Als sich eine neue Ärztin, Arizona, einmischt, verliert Bailey die professionelle Distanz.
Der neunjährige Jackson wartet immer noch auf eine Organspende. Sein kritischer Zustand treibt die überbesorgte Doktorin Bailey erneut in kopfloses Verhalten. Es kommt zu einem weiteren Streit mit der Kinderspezialistin Arizona. Als endlich die rettenden Organe eintreffen, endet die Transplantation beinahe fatal. Derweil ist Doktor Shepherd wild entschlossen, das Leben des Serienmörders William mit einer Hirnoperation zu retten. Denn er will, dass der Schlitzer hingerichtet wird. Meredith hingegen hat ein offenes Ohr für William. Der Besuch von Dereks Mutter Carolyn sorgt allenthalben für Aufregung. Besonders ins Zittern gerät Mark, der Carolyn seit seiner Kindheit kennt und grossen Respekt vor ihr hat. Doktor Hunt lässt indessen Cristina wissen, dass er ein Treffen mit ihr wünscht von der Art, das ganz nach ihrem Geschmack ist. Izzie, die dauernd vom Geist Dennys heimgesucht wird, sehnt sich nach mehr Kontakt zu lebenden Menschen.
William, der Todeskandidat, will sich das Leben nehmen, damit der kleine Jackson leben kann. Doch diese Entscheidung hat er ohne Derek getroffen ... Unterdessen setzt Dr. Webber die Angehörigen eines Patienten unter Druck, dass sie die Organe spenden, damit Jackson leben kann. Izzie erfährt endlich, weshalb ihr Denny immer wieder erscheint: Sie ist unheilbar krank. William bittet Meredith als einziges vertrautes Gesicht, bei seiner Hinrichtung teilzunehmen.
Cristina ist immer noch auf Flirtkurs mit Dr. Owen Hunt. Derek hingegen bekommt von jedem gute Ratschläge, wie er Meredith einen Antrag machen soll. Währenddessen hat Izzie ganz andere Sorgen: Sie ist krank und keiner soll davon erfahren - also muss sie anonym Tests machen lassen. Und Baileys Beförderung steht bevor, doch gerade öffnen sich für sie ganz neue Türen ...
Mit der Einlieferung von Addison Montgomerys Bruder Archer beginnt im Seattle Grace der dramatische Kampf gegen dessen todbringenden Hirntumor, der die Berufskollegen und Studienfreunde des Seattle Grace Hospital und des Ocean Wellness Center in Los Angeles vereint. Doch das Wiedersehen weckt alte Emotionen und Rivalitäten, die in Verbindung mit der medizinischen Hochspannung für Explosivstoff sorgen.
In der letzten Folge der "Crossover"-Geschichte mit "Private Practice" treibt Derek das schlechte Gewissen wegen eines Operationsfehlers zu einem verbissenen Doppeleingriff an der Aneurysma-Patientin Jen. Addison widersetzt sich entschlossen seinem Treiben. Indessen löst Cristina mit ihrer Kritik an der alternden Starchirurgin Dr. Campbell (Faye Dunaway) eine Kontroverse aus, während Izzie auf peinlichem Umweg mit dem Verdacht auf Krebs konfrontiert wird.
Derek entdeckt eine unglückliche Statistik über seine Operationen - er zweifelt daran, ein guter Arzt zu sein. Die Anfänger hingegen können einen Erfolg verbuchen: Sie erfahren, welche Krankheit "Patient X" wirklich hat. Indes vertraut sich Izzie Cristina an. Da sich Dr. Webber und Miranda immer noch streiten, versucht nun Adele zu schlichten.
Derek wird von Schuldgefühlen geplagt und weigert sich, zurück ins Krankenhaus zu kommen. Bailey versucht mit Hilfe von Callie und Owen, Derek zurück zur Arbeit zu holen, doch auch die beiden tauchen nicht wieder auf. Nun ist Richard gefragt - schafft er es, den Chirurgen umzustimmen? Cristina kann nicht damit umgehen, als einzige von Izzies Krankheit zu wissen. Sie eröffnet Alex und Bailey, dass etwas nicht stimmt ...
Derek kehrt nach seinem Zusammenbruch in die Klinik zurück. Seine erste Operation stellt ihn bereits vor eine große Herausforderung, da es sich dabei um die Entfernung von Izzies Gehirntumor handelt. Während sich Izzies Freunde und Kollegen große Sorgen machen, scheint Derek die Verantwortung für die bevorstehende Operation über den Kopf zu wachsen. Inzwischen fügt Owen Cristina während eines Alptraums Verletzungen zu. Trotz Merediths Einwand will Cristina Owen weiterhin zur Seite stehen.
Izzie missbraucht ihre Krebserkrankung, um ihre Vorstellungen einer perfekten Hochzeit für Meredith durchzusetzen, die sich im Grunde eine einfache Feier wünscht. Derek stösst Mark und Meredith vor den Kopf, als er Doktor Webber zu seinem Trauzeugen bestimmt. Die Spannungen zwischen Mark und Derek kulminieren während einer Operation.
Alte Ressentiments brechen auf zwischen Meredith und Doktor Webber, als der einstige Liebhaber von Merediths Mutter diese wegen ihres harschen Umgangs mit einer Patientin kritisiert. Izzie muss sich mit ihrer Mutter auseinandersetzen, die der Wahrheit nicht in die Augen schauen will. Callie fühlt sich nach dem Bruch mit ihrem Vater alleingelassen. Sie darf dafür die 16 Knochenbrüche reparieren, die sich eine Baumschützerin beim Sturz aus einem umgestürzten Baum zugezogen hat.
Nach einem verheerenden Unfall mit sieben schwerverletzten Collegestudenten zeigt es sich, wie wertvoll Georges Ruhe in Notfallsituationen ist. Dennoch erweist sich der Tag als Albtraum für ihn. Kurz vor der sehnlichst erwarteten Hochzeit von Derek und Meredith halluziniert Izzie von Denny, ein eindeutiges Zeichen für einen neuen Hirntumor. Trotz ihrer hoffnungslosen Lage widerfährt Izzie ein grosses Glück.
Izzies Halluzinationen nehmen zu, und Derek drängt auf eine Operation. Sie steht vor der Entscheidung ihres Lebens. Am liebsten hätte sie, dass ihr jemand die Entscheidung abnähme, und sie fleht Alex an, das zu tun - doch der weigert sich ... Mark möchte die Beziehung zu Lexie auf eine neue Ebene bringen, doch sie versteht seine Annäherungsversuche falsch. Nach Georges Entscheidung, der Army beizutreten, überdenkt Owen seinen Job im Seattle Grace auch noch einmal.
Als Izzie nach der komplizierten Operation wieder aufwacht, währt die Erleichterung nicht lange: Derek konnte zwar den Tumor vollständig entfernen, aber Izzies Kurzzeitgedächtnis ist weg. Alex unterstützt seine Frau jedoch so gut er kann ... Tucker setzt indessen Miranda unter Druck: Entweder die Fortbildung zur Kinderärztin oder er. Ein junger Held wird in der Notaufnahme eingeliefert, nichtsahnend, dass es sich um einen Freund handelt ...