Ohne jede Hoffnung auf Rettung sitzen die Überlebenden eines Flugzeugabsturzes immer noch auf einer Insel irgendwo im Pazifik fest. Doch die ist alles andere als einsam: Jack, Kate und Sawyer sind die Gefangenen der geheimnisvollen "Anderen". Ein Rückblick zeigt unterdessen Jacks schmerzvolle Trennung von seiner Frau Sarah.
Jack, Kate und Sawyer sind immer noch Gefangene "der Anderen". Die erfahren, dass sich Sayid, Sun und Jin ihrer Siedlung mit dem Segelboot nähern, und wollen es um jeden Preis in ihre Gewalt bringen. Unterdessen zeigt ein Rückblick mehr von Jins und Suns Vergangenheit.
Nach Ablauf des Countdowns ist der Bunker vollständig implodiert. Locke hat überlebt, aber seine Sprache verloren. Bis er eine geheimnisvolle Vision hat. Ein Rückblick erzählt von Lockes Aufenthalt in einer Kommune in Kalifornien. Unterdessen kehrt Hurley mit einer Nachricht "der Anderen" zum Camp zurück.
Sawyer und Kate gelingt es, aus ihren Käfigen auszubrechen, doch "die Anderen" überwältigen sie schnell wieder. Sawyer ist schockiert, wie entschlossen seine Peiniger vorgehen. Ein Rückblick zeigt, wie Sawyer einen früheren Aufenthalt im Gefängnis erlebte. Unterdessen machen sich die übrigen Überlebenden zunehmend Sorgen um Desmond.
Eko liegt im Delirium und ringt mit den Dämonen seiner Vergangenheit. Als er erwacht, sind sie keineswegs verschwunden. Sayid, Jin und Sun kehren ins Lager zurück und berichten von der Konfrontation mit "den Anderen". Locke will zur Station "Perle" zurückzukehren, um dort mit dem Computer Kontakt mit "den Anderen" aufzunehmen.
Sawyer und Kate kommen sich in ihrer Gefangenschaft näher. Doch Kate fürchtet, dass "die Anderen" nur auf eine Gelegenheit warten, ihn zu töten. Ben, Anführer "der Anderen", muss dringend operiert werden. Doch Jack weigert sich. Unterdessen stößt Locke bei Ekos Beerdigung auf einen Hinweis, der helfen könnte, das Rätsel der Insel zu lösen.
Das Leben Bens liegt in Jacks Hand und damit auch das Schicksal der "Anderen". Kate und Sawyer sind auf der Flucht und finden in einem der "Anderen" einen Verbündeten. Ein Rückblick klärt Juliets Vergangenheit. Unterdessen durchsuchen Charlie und Hurley Sawyers Sachen und stoßen auf versteckte Lebensmittel.
Charlie und Hurley versuchen herauszufinden, was mit Desmond nach der Implosion des Bunkers passiert ist. Desmond scheint in seine eigene Vergangenheit gereist zu sein, ohne sie verändern zu können. Er sagt auch Charlie ein schreckliches Schicksal voraus, das er letztlich nicht verhindern könne.
Als Juliets Zukunft auf dem Spiel steht, entspinnt sich zwischen Jack und den "Anderen" ein Kräftemessen. Unterdessen sind Kate, Sawyer und Karl weiter auf der Flucht von "Alcatraz".
Als Hurley auf der Insel das Wrack eines findet, schöpft nicht nur er neue Hoffung. Kate und Sawyer kehren zu den Verschollenen zurück, doch Kate hat immer noch damit zu kämpfen, dass sie Jack bei den "Anderen" zurücklassen mussten.
Locke, Sayid und Kate entdecken ein merkwürdiges Gebäude und dessen geheimnisvollen Bewohner. Derweil kämpft Sawyer bei einem Ping-Pong-Match um seine Sachen.
Claire entdeckt eine Möglichkeit, sie alle von der Insel zu retten. Sie ist überrascht, dass Charlie ihr nicht helfen will. Doch der fürchtet um sein Leben. Ein Rückblick zeigt Claires Vergangenheit. Sayid, Kate, Locke und Rousseau sind unterdessen auf der Suche nach dem Camp der "Anderen", um Jack zu retten. Dabei eskalieren zwischen Sayid und Locke die Spannungen.
Kate, Sayid, Locke und Rousseau erreichen das Lager der "Anderen", um Jack zu befreien. Doch der scheint sich inzwischen gut mit ihnen zu verstehen. Kate ist entsetzt, dass Jack einen Deal mit ihnen eingegangen ist. Ben bietet Locke an, ihm die Geheimnisse der Insel zu verraten, wenn der seinen zerstörerischen Plan aufgibt.
Zwei der Überlebenden des Absturzes, Nikki und Paulo, werden scheinbar tot aufgefunden. Sun verdächtigt die "Anderen", bis sie erfährt, dass ihre eigene Entführung nur eine Inszenierung von Charlie war. Hurley vermutet, dass Sawyer etwas mit den vermeintlich Toten zu tun haben könnte. Eine Serie von Rückblicken zeigt das wahre Geheimnis von Nikki und Paulo.
Kate ist entsetzt, dass Locke mit den "Anderen" kooperiert. Die "Anderen" überlassen sie mit Juliet im Dschungel sich selbst. Hurley teilt Saywer unterdessen mit, dass ihm die Verbannung aus dem Lager droht, wenn er nicht sein selbstsüchtiges Verhalten gegenüber den übrigen Überlebenden ändert.
Jacks Rückkunft zu den übrigen Überlebenden wird davon überschattet, dass er von einer der "Anderen" begleitet wird: Juliet. Ein Rückblick zeigt, wie sie einst auf der Insel landete und eine der "Anderen" wurde. Unterdessen leidet Claire unter einer rätselhaften Krankheit.
Desmond hat erneut Visionen von Charlies Tod und überredet Charlie, Hurley und Jin, ihn auf eine Expedition durch den Dschungel zu begleiten. Ein Rückblick enthüllt mehr über Desmonds Vergangenheit im Kloster. Unterdessen wendet sich Kate wieder Sawyer zu, nachdem sie Jack und Juliet zusammen beobachtet hat.
Als Sun herausfindet, dass alle schwangeren Frauen der "Anderen" gestorben sind, erlaubt sie Juliet, sie zu untersuchen. Dabei erfährt Sun, wer der Vater ihres ungeborenen Kindes ist.
Locke hat seinen Glauben wiedergefunden und flieht vor den "Anderen". Er versucht, Sawyer zu überreden, ihr beider Leben grundlegend zu verändern. Unterdessen enthüllt ein neuer Inselbewohner schockierende Neuigkeiten über den Schicksalsflug der Überlebenden des Absturzes.
Widerstrebend beginnt Ben, Locke in die Geheimnisse der Insel einzuweihen, allen voran das des mysteriösen Jakob. Unterdessen wird auch Juliets Geheimnis bekannt.
Jack entwickelt einen Plan, die "Anderen" ein für alle Mal zurückzuschlagen. Sayid entdeckt inzwischen einen Fehler in deren Computersystem, der es ihnen ermöglichen würde, Naomis Schiff zu kontaktieren und sie so zu retten. Aber dafür müsste Charlie eine Herausforderung annehmen, die Desmonds düstere Vision wahr werden lassen könnte: Charlies Tod.
Sayid, Jin und Bernard verstecken sich am Strand, um die "Anderen" als Scharfschützen in einem Hinterhalt zu überwältigen. Jack macht sich mit den übrigen Überlebenden auf den Weg zum Funkturm, um Kontakt zu Naomis Rettungsschiff aufzunehmen. Doch der Hinterhalt misslingt. Ben will Jack und seine Leute um jeden Preis aufhalten.
Jack ist mit einigen der Überlebenden auf dem Weg zum Funkturm, um Kontakt zu Naomis Bergungsschiff aufzunehmen. Doch Ben warnt sie, dass das alle auf der Insel töten könnte. Er droht, Sayid, Jin und Bernard, die sich in der Gewalt der "Anderen" befinden, zu exekutieren. Unterdessen schwebt auch Charlie weiterhin in Lebensgefahr.