Fast ein Jahr ist vergangen, seit Mac hinterrücks gegen die Codex-Organisation vorgegangen ist und damit die Beziehung zu seinen Phoenix-Kolleg:innen aufs Spiel gesetzt hat. Trotz der Spannungen hofft Matty, dass ein neuer Fall das Team wieder näher zusammenbringt: Aus dem „Zürich Grand“, einem Hotel, das als Unterschlupf für Schwerverbrecher fungiert, soll nämlich Paula Matos herausgeholt werden, bevor die ehemalige Finanzverwalterin eines Waffenhändlers für immer verschwindet.
Taylors ehemaliger Schützling wird getötet, als er verhindern will, dass eine biologische Waffe mit dem Namen „Viro-486“ in die falschen Hände gerät. Mac und sein Team müssen die Waffe aufspüren, damit Desi diese durch einen raffiniert geplanten Raubzug an sich bringen kann, bevor die Waffe an Terroristen verkauft wird, die planen, sie bei einer Klimakonferenz einzusetzen.
Das Team bringt die Waffenhändlerin Josephine Tramell zur Strecke. Doch damit nicht genug: Russ Taylor benachrichtigt seine Kolleg:innen, dass er von einem Fahrzeug verfolgt wird. Dann bricht der Kontakt ab. An seinem letzten Standort finden Mac & Co.nur einen leeren Wagen vor, in dem eine Nachricht hinterlassen wurde. Dort heißt es, dass Russ erst wieder freikommt, wenn im Gegenzug der abtrünnige US-Soldat Eric Andrews alias „General Ma“ ausgeliefert wird.
Mac soll endlich Desis Familie kennenlernen. Das Treffen gerät jedoch außer Kontrolle, als sich herausstellt, dass Desis Bruder Simon in kriminelle Machenschaften verwickelt ist, die auch ihre Eltern in Gefahr bringen. Mac und Desi greifen ein, um zu helfen. Russ und Matty versuchen unterdessen, ein neues Talent zu rekrutieren. Dafür benötigen sie jedoch die Unterstützung ihrer alten Nemesis.
Mac erhält eine Postkarte, die sein Freund Jack Dalton unter seinem Decknamen Ozzy Ulrich abgeschickt hatte – zwei Tage nachdem Dalton bei einem Einsatz erschossen wurde. Diese Postkarte führt das Team in eine Wohnung, die Dalton vor seinem Tod in Zagreb gemietet hatte. Er hat dort Hinweise hinterlassen, die Mac und sein Team zunächst zu dem lokalen Schmuggler Timor Bobac führen.
Als die Amerikaner angewiesen werden, wegen der Covid-Pandemie zu Hause zu bleiben, beschließen Mac, Bozer und Riley zusammenzubleiben, während Russ sich mit seiner Freundin in Quarantäne begibt und Desi zu ihren Eltern geht. Als Bozer gelangweilt durch sein Teleskop blickt, sieht er, dass im Nachbarhaus etwas Seltsames vor sich geht. Riley, Mac und er wollen der Sache auf den Grund gehen. (Text: Sat.1)
Unbekannte haben das Labor geplündert, in dem Mac und sein Freund Frankie an der Entwicklung eines geheimen Krebsmedikaments arbeiten. Frankie wurde entführt und die Forschungsergebnisse, die sie durchführten, könnte potenzielle Verwendung für eine biologische Waffe haben. Mac muss alles preisgeben, was er weiß, einschließlich des illegalen Gebrauchs und Fangs einer seltenen Schlange. (Text: Sat.1)
Jerry Ortega, einst Agent der Hawaii Five-O-Task Force, tritt plötzlich auf den Plan und hat keine guten Nachrichten in petto: Er behauptet, dass die Codex-Organisation, die das Ende der Welt forciert, immer noch ihr Unwesen treibt und nicht, wie eigentlich angenommen, von der Phoenix-Foundation zerschlagen wurde. Anstatt der Codex-Spur zu folgen, ruft Matty das Team jedoch zu einer anderen Mission auf. Denn ihr ehemaliger Partner Ian Cain scheint in großer Gefahr zu sein… (Text: Sat.1)
Mac, Desi und Riley verfolgen eine Spur zu Codex, nachdem eine Festplatte des Verteidigungsministeriums entwendet wurde, auf der sich verschlüsselte Informationen über die US-Truppen befinden. Um zu verhindern, dass die brisanten Informationen weitergegeben werden, muss Mac eine glatte Wand raufklettern, während Desi und Riley versuchen, die Festplatte in ihren Besitz zu bekommen. (Text: Sat.1)
Während Mac und das Team einer Spur zu Codex folgen, entdecken sie, dass Murdoc ihr Kommunikationssystem gehackt hat und sie seit Monaten belauscht. Nun müssen Mac und das Team Murdoc aufhalten, der mit Andrews zusammenarbeitet. Die beiden schmieden einen Plan, der Tausende das Leben kosten könnte, und sie wollen die wohlgehüteten Geheimnisse der Phoenix-Mitglieder enthüllen. (Text: Sat.1)
Mac und Riley reisen nach Europa, um dort Demonstranten zu unterstützen, deren Regierung sie durch Nano-Roboter tracken lässt. Dabei kommen sie selbst in Kontakt mit diesen Nano-Robotern. Während Russ den Entwickler verhört, geht Desi in Argentinien auf eine Solo-Mission, und Wilt übernimmt vorübergehend die Leitung von Phoenix, während ein neuer Vertrag mit der Regierung ausgehandelt wird. (Text: Sat.1)
Mac, Desi und Russ besuchen undercover eine königliche indische Hochzeit, um eine Prinzessin zu beschützen, deren politische Entscheidungen ihr Leben gefährden. Bei der Hochzeit treffen Russ und Sofia aufeinander, Bozer vermutet, dass Riley wieder mit dem Hacken angefangen hat, und Matty verfolgt eine Spur, von der er hofft, damit Macs und Rileys Nano-Trackern auf den Grund zu gehen.
Als in Italien ein wertvolles Fahrzeug zum Spottpreis von 500 Euro angeboten wird, schrillen die Alarmglocken. Mac und das Team tauchen in die Welt der italienischen Autos ein, um einen Mafiaboss ausfindig zu machen. Mac muss sich auf Desi verlassen, als er durch die Nano-Tracker in seinem Körper die Kontrolle über seine Hände verliert. Außerdem beschließen Mac und Desi zusammenzuziehen.
Mac und Desi fahren mit Bozer in dessen Heimatort, nachdem Bozers Tante bei einem tragischen Unfall ums Leben gekommen ist. Bald stellt sich jedoch heraus, dass sie wahrscheinlich ermordet wurde, weil sie enthüllen wollte, dass die Wasservorräte der Stadt verseucht sind. Unterdessen verfolgen Riley, Matty und Russ weitere Spuren im Zusammenhang mit ihrer Ermittlungen zu den Nano-Trackern.
Mac und Riley verschwinden während eines Einsatzes und wachen 24 Stunden später in einem Maisfeld wieder auf. Keiner von beiden kann sich erinnern, was passiert ist, oder wie sie dort hingekommen sind. Offenbar hat jemand an ihren experimentiert. Sie müssen herausfinden, wer sie entführt hat und wie sie endlich die Nano-Tracker loswerden, die sich immer noch in ihren Körpern befinden.