Das Team ist in der ganzen Galaxie verstreut und versucht, wieder als Einheit auch ohne Coulson klarzukommen.
Während Fitz und Enoch im All auf Probleme stoßen, gehen Sarge und sein Team auf der Erde weiterhin ihrer geheimen Mission nach.
Während Fitz und Enoch ihr Glück im Kasino versuchen, finden sich Daisy und Simmons in einer viel ausgelasseneren Situation wieder.
Yo-Yo und Keller machen ihre Beziehung öffentlich, parasitäre Außeriridische bedrohen die Menschheit, und jemand hat dringend einen Boba Tee nötig.
Sarge hat May in seiner Gewalt und Atarah Daisy, Enoch und Simmons. Nun müssen zwei Planeten gerettet werden.
Sie haben sich durch Raum, Zeit und verschiedene Realitäten gekämpft, um sich zu finden. Jetzt sind sie sich näher denn je und nur ihre eigenen Dämonen können Fitz-Simmons' Wiedersehen verhindern.
Nachdem Enoch und Fitz-Simmons erneut in einer schwierigen Situation beim Glücksspiel landen, bietet ihnen eine geheimnisvolle Fremde an, sie mitzunehmen. Auf der Erde stellt sich heraus, dass zwei Shrike nicht unbedingt besser sind als einer.
Das Team muss sich dem fiesen Monster stellen, dass durch die Galaxie springt und Planeten verschlingt, sucht sich dafür aber auf der Erde Hilfe bei den Falschen. Auf der Lazy Comet spielen sich derweil seltsame Dinge mit Izels Crew ab, und nicht nur die Puffies sind schuld.
Das Team hat keine Zeit für einen netten Plausch; die Gang ist vereint und es gibt einen Planeten zu retten.
Vielleicht ist auch der Kater schuld. Aber es scheint so, als hätten alle eine Identitätskrise.
Mit dem Rücken zur Wand müssen sich die Agenten mit den Geistern ihrer Vergangenheit auseinandersetzen, bevor es weitergehen kann.
Im ersten Teil des Staffelfinales rennt dem Team die Zeit davon. Sie müssen durch Himmel und Hölle gehen, um das Ende aller Tage zu verhindern.
In Teil zwei des Staffelfinales stellt sich die Frage: Wer wird überleben? Alles entscheidet sich hier und jetzt.