Die junge Lehrerin Jessica Day führt eigentlich ein gutes und erfülltes Leben - bis sie herausfindet, dass ihr Langzeitfreund sie betrügt. Frisch getrennt wagt sie einen Neuanfang und zieht in ein Loft - gemeinsam mit drei fremden Single-Männern: Womanizer Schmidt, Barkeeper Nick und Personaltrainer Coach. Die drei versuchen alles, um Jess wieder für die Männerwelt zu begeistern ...
Jess wird von ihren Mitbewohnern Schmidt und Nick davon überzeugt, dass es endlich an der Zeit ist, ihre Sachen aus der Wohnung ihres Exfreundes Spencer zu holen. Außerdem kommt Winston zurück, der ursprünglich mit in der WG gewohnt hat und jetzt Coach ersetzen wird. Er versucht, sein altes Zimmer von Schmidt zurückzubekommen. Doch das gestaltet sich schwieriger als gedacht ...
Die Mitbewohner von Jess sind zu der Hochzeit eines gemeinsamen Freundes eingeladen. Nick aber hat Angst, dort seiner Exfreundin Caroline zu begegnen. Um für diesen Moment gewappnet zu sein, fragt er Jess, ob sie ihn als sein Date begleiten will. Schmidt erspäht auf der Hochzeit eine wunderschöne Frau, auf die er es abgesehen hat - leider tummelt sich dort aber auch Gretchen, mit der er eigentlich auf jeder Hochzeitsparty im Bett landet.
Nick hat ein Date mit seiner attraktiven Kollegin Amanda. Voller Vorfreude tanzt er vor dem Spiegel - nackt. Versehentlich beobachtet Jess ihren Mitbewohner dabei und kichert erschrocken, was dazu führt, dass sein Selbstbewusstsein auf den Nullpunkt sinkt. Das Date verläuft daher ganz anders als erhofft. Jess versucht daraufhin alles, ihren Fehler wieder gut zu machen. Indessen ist Schmidt zutiefst empört darüber, dass er als einziger in der WG Nick noch nicht nackt gesehen hat.
Cece, die vorrübergehend in der WG eingezogen ist, ist sich sicher, dass Nick Jess nicht nur als Mitbewohnerin sieht, sondern auch ein anderes Interesse an ihr hat. Jess gerät daraufhin in Panik ... Indes wickelt Cece die Jungs um den Finger, besonders Schmidt und Winston scharwenzeln ständig um sie herum. Um bei Cece landen zu können, überlässt ihr Schmidt sogar sein Bett.
Jess hat sich in Paul, einen Musiklehrer aus ihrer Schule, verknallt. Als sie erfährt, dass seine Oma, mit der er Thanksgiving sonst immer verbracht hat, gestorben ist, lädt Jess ihn kurzerhand in die WG ein. Ihre Mitbewohner sind alles andere als begeistert, denn sie hatten vor, ein Dudegiving zu feiern. Jess versucht dennoch, einen traditionellen Truthahn auf den Tisch zu zaubern - leider vergeblich, denn es gibt bereits Probleme beim Auftauen des Vogels ...
Jess verdonnert ein paar ihrer Schüler zum Nachsitzen. Sie bringt sie kurzerhand mit in die Wohnung und lässt sie Musik mit Handglocken machen. Winston ist sehr interessiert an den Instrumenten und erweist sich als Naturtalent - sehr zu Jess' Leidwesen. Indes lässt Schmidt die Toilette fachgerecht reparieren. Er gerät deswegen allerdings in einen argen Streit mit Nick, der beleidigt ist, dass Schmidt scheinbar alle Probleme mit Geld zu lösen versucht.
Jess und Paul wollen "es" endlich tun, aber ihre Nervosität macht ihnen einen Strich durch die Rechnung. Bei Recherchezwecken stößt Jess in Schmidts Laptop auf einen Porno. Sie ist daraufhin völlig durcheinander und bittet ihre Mitbewohner um einen Gefallen: Sie sollen ihr beibringen, wie man gut im Bett ist. Das Chaos ist vorprogrammiert, schließlich haben die drei völlig verschiedene Vorstellungen, was Männer mögen.
Weihnachten steht vor der Tür, und Winston und Nick wollen zum Fest zu ihren Familien fliegen - Schmidt ist traurig darüber. Kurzerhand kommen alle zu seiner Büroparty, auf der Schmidt einen sexy Santa gibt. Jess ist sich indessen im Klaren darüber, dass sie Paul nicht liebt. Nick rät ihr, es ihm so schnell wie möglich zu sagen. Wenig später läuft Nick Paul über den Weg und drückt ihm sein Mitgefühl aus - doch Paul weiß bisher noch nichts von Jess' Absichten ...
Schmidts 29. Geburtstag steht kurz bevor. Jess möchte den Tag zu einem unvergesslichen Erlebnis werden lassen und übernimmt kurzerhand die Partyplanung. Die stellvertretende Direktorin ihrer Schule, eine feierwütige Dame, hilft ihr dabei. Indessen hat Nick eine neue Freundin, die Anwältin Julia. Er versucht mit allen Mitteln, sie vor Jess und seinen Mitbewohnern zu verstecken. Der Versuch schlägt jedoch fehl, denn Winston lädt Julia zu Schmidts Party ein ...
Der über beide Ohren verknallte Nick schwebt im siebten Himmel und genießt das Zusammensein mit seiner neuen Freundin, der erfolgreichen Anwältin Julia - bis er frustriert feststellen muss, dass sie ihre Beziehung nicht benennen will. Derweil braucht Jess ganz dringend Julias Hilfe in einem Verkehrsdelikt.
Jess beschließt, den ungeliebten Vermieter Remy aufzusuchen und dem Griesgram auf den Zahn zu fühlen - trotz Nicks heftiger Proteste. Bald stellt sich heraus, warum Nick, Schmidt und Winston dieses Zusammentreffen auf jeden Fall verhindern wollten ... Indessen glaubt Schmidt, dass seine Chefin Kim ihm Signale sendet - er kann nur leider nicht einordnen, um was für Signale es sich handelt.
Der Valentinstag steht vor der Tür. Jess bittet Schmidt, mit ihr auszugehen, damit sie jemanden für einen One-Night-Stand abschleppen kann. Cece geht auch mit in die Bar, wo Schmidt und sie Jess beobachten und beraten. Schließlich sucht sich Jess einen gewissen Oliver aus und geht mit zu ihm nach Hause. Schmidt fährt die beiden hin - und bleibt zur Sicherheit gleich dort ...
Jess lässt ihre Schüler für eine "Wissenschaftsmesse" in der Schule verschiedene Objekte basteln. Als sie dabei ein Lied vorträgt, um einem Schüler zu helfen, der von den anderen schikaniert wird, stellt Brianna davon ein Video ins Internet, das Jess vor aller Welt lächerlich macht ... Indes beginnen Cece und Schmidt eine heimliche Affäre, und Julia schickt Nick einen Kaktus, als sie eine Geschäftsreise macht. Will sie etwa mit ihm Schluss machen?
Jess rempelt Nick beim Football versehentlich an, sodass er unglücklich hinfällt. Die Folge: Er kann sich kaum noch bewegen. Da er nicht krankenversichert ist, schleppt ihn Jess zu einer befreundeten Ärztin - einer Gynäkologin. Sie gibt Nick Schmerztabletten, entdeckt aber bei ihm einen Knoten am Hals und rät ihm dringend zu einer Ultraschall-Untersuchung. Jess erzählt das sofort Winston, Schmidt und Cece; alle sind sehr besorgt.
Jess bringt von der Straße Müll und Gegenstände in die WG, die jedoch Schmidts Ordnung und Vorstellung widersprechen. Daraufhin beschließt Jess, dass Schmidt dringend lockerer werden muss und geht mit ihm zum Strand, damit er unter den vielen coolen Typen dort lernt, endlich loszulassen - mit weitreichenden Folgen: Schmidt sitzt bald nur noch trommelnd am Strand. Winston und Nick sind entsetzt, denn nun kümmert sich keiner mehr um den Haushalt.
Jess ärgert sich über Russell Schiller, den Vater einer Schülerin. Er will seine Tochter aus dem kreativen Kunstunterricht von Jess herausholen und von einem Privatlehrer für die Highschool vorbereiten lassen. Da Russell ein wichtiger Geldgeber der Schule ist, soll sich Jess auf Tanyas Wunsch hin bei ihm entschuldigen. Jess macht sich auf den Weg in sein Büro, um ihm gehörig die Meinung zu sagen. Unterwegs hat ihr Wagen eine Panne – und das Schicksal nimmt seinen Lauf.
Jess’ Dates mit Russell waren bisher eher peinlich und liefen nicht wie geplant. Schließlich stellt sich heraus, dass Russell lediglich nervös war, weil er seit 20 Jahren keine Verabredung mehr hatte. Nicks Hausgast Dirk bringt Studentinnen zu einer Party in die Wohnung und ermutigt Nick, wieder der Frauenheld zu sein, der er auf der Uni war. Schmidt und Cece behalten ihre Affäre weiterhin für sich. Doch dann treffen sie sich an einem Ort, der nicht lange geheim bleibt.
Winston kann das Geheimnis, dass Cece und Schmidt eine heiße Affäre miteinander haben, nicht länger für sich behalten und erzählt es Nick, der sich Jess gegenüber durch seinen schweißnassen Rücken verrät. Die Folge: Jess ist stinksauer auf Cece und Schmidt, und die Freundschaft der beiden Frauen wird auf eine harte Probe gestellt. Indessen hat Nick ständig blutjunge College-Studentinnen in seinem Bett und weiß nicht, wie er sie wieder loswerden soll. Schmidt soll helfen …
Nachdem Jess eine Woche in Russells Welt verbracht hat, lädt sie ihn ein, ein Wochenende mit ihr und ihren Freunden in der Wohnung zu verbringen. Sie bittet die Jungs, sich Russell gegenüber normal zu verhalten. Das gestaltet sich jedoch als schwierig, bis Jess vorschlägt, das selbst erfundene Trinkspiel „True American“ zu spielen … Winston bewirbt sich bei Joe Napolis Radiosendung. Er kann den Job ergattern, muss sich aber nun von Joe in einer Tour schikanieren lassen.
Jess soll auf Russells Tochter Sara aufpassen und möchte, dass sich die Jungs anständig benehmen. Das klappt natürlich nicht, und darüber hinaus verliebt sich Sara unsterblich in Nick. Der ist davon alles andere als begeistert. Indes ist hat Cece Angst, schwanger zu sein. Als Schmidt es erfährt, ist er ganz gerührt und verspricht, für sie da zu sein. Winston muss seinen Boss Joe zu einer Talkshow fahren – das gestaltet sich jedoch als schwieriges Unterfangen.
Cece möchte nach ihrer Beinahe-Schwangerschaft Abstand von Schmidt, der sich kurzerhand mit Ceces Mitbewohnerin Nadia tröstet. Als er nach dem Sex mit Nadia im Krankenhaus landet, gesteht ihm Cece ihre Gefühle. Jess lädt Russells Ex-Frau Ouli zu einem gemeinsamen Abendessen zu dritt ein. Es wird ein unvergesslicher Abend. Nick beschließt indessen, die Frauen aufzugeben und sich ausschließlich auf die Zucht von Tomaten zu konzentrieren. Aber auch damit wird er nicht glücklich …
Jess hat mit Russell Schluss gemacht – und leidet sehr darunter. In ihrem Kummer ruft sie Paul an und landet mit ihm im Bett. Wenig später erfährt sie, dass Paul eine Verlobte hat. Nick ist wieder mit Caroline zusammen – obwohl sie ihn drei Mal abserviert hatte und er sich nie wieder auf sie einlassen wollte. Winston und Schmidt beschließen, Nick die DVD vorzuspielen, die er nach seiner letzten Trennung von Caroline für den Fall aufgenommen hatte, dass er rückfällig wird.
Nick teilt seinen Freunden mit, dass er mit Caroline zusammenziehen will – keiner ist darüber besonders glücklich. Als Nick seine Sachen in den Umzugswagen geladen hat, verabschiedet er sich von Jess und fährt mit Winston und Schmidt zu seiner neuen Wohnung. Doch er hält nicht an, sondern fährt weiter in die Wüste, wo er aussteigt und die Autoschlüssel wegwirft. Schmidt ruft Jess an, damit sie die drei mit ihrem Wagen abholt. Es wird für die Freunde eine unvergessliche Nacht …