Zu Beginn der zweiten Staffel ist Sarah in höchster Gefahr: Sie ist auf der Flucht, ihre Verfolger sind ihr dicht auf den Fersen. Sarah sucht verzweifelt nach Tochter Kira, sie vermutet, dass der Pro-Klon Rachel für ihr Verschwinden verantwortlich ist. Ohne ihre Tochter hat sie nichts zu verlieren und ist fest entschlossen, Rachel mit allen Mitteln zu bekämpfen. Alison und Donnie erweisen der verstorbenen Freundin Aynsley die letzte Ehre, wodurch Alison nur noch tiefer in ihren Schuldgefühlen versinkt. Cosima muss eine schwierige Entscheidung treffen, die schreckliche Konsequenzen haben könnte.
Alison machen ihre Schuldgefühle nach Aynsleys Tod schwer zu schaffen. Unterdessen versucht Cosima, die Symptome ihrer geheimnisvollen Krankheit in den Griff zu bekommen. Sarah gelingt es mit Arts Hilfe, ihre verschwundene Tochter Kira wiederzufinden. Sie ist allerdings schockiert, als sie erkennt, wohin die Spur der Entführer führt.
Sarah versteckt sich mit Felix in einem abgelegenen Waldstück, wo sie prompt mit einem Geist aus ihrer Vergangenheit konfrontiert wird – eine alte Flamme namens Cal Morrison. Cal verschafft Sarah eine kleine Atempause, doch schon bald zeigt sich auf brutale Weise, dass sie nicht davonlaufen kann.
Auf der Suche nach Antworten kehrt Sarah nach Hause zurück. Mit Cosimas Hilfe kommt sie der Quelle der Klon-Experimente auf die Spur. Die folgende Jagd bringt sie direkt in die Höhle des Löwen – ob sie dort allerdings wieder unbeschadet herauskommt ist mehr als fraglich.
Rachel verfolgt weiter unerbittlich ihren Kriegspfad – mit allem im Visier, was Sarah lieb und teuer ist. Während Sarah verzweifelt versucht, ihre Liebsten zu beschützen, taucht ein unerwarteter Gast auf, der ihre Pläne in Gefahr bringt.
Sarah tut sich mit einem nicht sehr vertrauenserweckenden Verbündeten zusammen. Gemeinsam folgen sie einer Spur von Hinweisen, die Aufschluss über die Ursprünge des Klon-Experiments versprechen. Inzwischen machen Cosima und Delphine eine Entdeckung, die sich als Schlüssel zum Erfolg in der Behandlung von Cosimas geheimnisvoller Krankheit erweisen könnte. Alison wird zur Entziehungskur in eine Klinik eingewiesen. Dort trifft sie auf unerwartete Gesellschaft.
Anlässlich des „Familientages“ in der Entzugs-Klinik erwartet Alison Donnie und die Kinder. Als ein Mitpatient, den Alison ins Vertrauen gezogen hat, droht, die Wahrheit über Aynsleys Tod ans Licht zu bringen, bahnt sich eine Katastrophe an. Nun sind die anderen Klone gefordert, das Schlimmste zu verhindern.
In der Klon-Verschwörung taucht ein neuer Mitspieler bei Felix auf – und sorgt prompt für Krisen-Stimmung. Inzwischen verschlechtert sich Cosimas Gesundheitszustand zusehends. Sarah könnte helfen, doch dafür müsste sie ein wichtiges Druckmittel aus der Hand geben und sich auf einen Deal mit Dyad einlassen.
Cosimas Gesundheitszustand verschlechtert sich zusehends. Sarah sieht sich gezwungen aktiv zu werden – mit tragischen Konsequenzen für die Menschen, die sie liebt. Währenddessen sind Alison und Donnie auf dem besten Wege, das Gesetz zu brechen.
Mit einem Trick bringt Rachel Sarah dazu zu kapitulieren. Da tut sich der Klon-Club zusammen, um Sarah mit vereinten Kräften und einem cleveren Schachzug zu retten. Während Sarah die Flucht aus Rachels Klauen gelingt, findet sie eine mächtige Verbündete, die ihr eine neue erschütternde Dimension des Klon-Experiments offenbart.