Vor einigen Monaten hatte Dr. Daniel Pierce eine große Krise, doch seitdem hat sich einiges verändert. Dank neuer Medikamente und vor allem dank Caroline, seiner ehemaligen Psychiaterin, läuft es für ihn wieder besser. Nicht sonderlich glücklich ist dagegen FBI-Agentin Kate Moretti. Denn sie steht vor einer Veränderung, die sie sowohl beruflich als auch privat betrifft: Ihr Ex-Mann in spe, Donnie, ein smarter Staatsanwalt, ist wieder nach Chicago zurückversetzt worden. Nun braucht er ihre und Pierce’ Hilfe in einem besonderen Fall. Es geht um Billy Flynn. Der Fall des verurteilten Mörders, der vor Jahren einen Kopfschuss erlitten hat, muss neu verhandelt werden und Pierce soll als Zeuge auftreten. Völlig überraschend kommt Pierce bei der Untersuchung allerdings zu dem Ergebnis, dass sich Flynns Persönlichkeit aufgrund von Hirnschäden durch die Schussverletzung komplett verändert hat. Der Mann ist nicht mehr der Mensch, der er zum Zeitpunkt der Tat war. Jetzt müssen die Geschworenen entscheiden – Todesstrafe oder Freispruch. Doch dann geschieht ein Mord und Pierce muss sich fragen: Von wem hat er sich täuschen lassen?
Dr. Daniel Pierce und Kate Moretti haben einen neuen Fall. Sie sollen einer Vermisstenmeldung der besonderen Art nachgehen: Ellen Resnick behauptet, ihr Mann Preston Resnick, ein Bestseller-Science-Fiction-Autor, sei von Außerirdischen entführt und durch einen Alien-Doppelgänger ersetzt worden. Dr. Pierce stellt fest, dass bei Ellen nach einem Autounfall ein Aneurysma geplatzt sein muss und sie jetzt am sogenannten Capgras-Syndrom leidet. Sie hält Menschen, die ihr emotional nahestehen für Doppelgänger, so auch ihre Freundin Barbara, die Prestons Verlegerin ist. Als Daniel mit Caroline zu Ellens Haus eilt, weil sie überraschend das Krankenhaus verlassen hat, entdecken sie Ellen mit einem Küchenmesser über Prestons Leiche. Doch Preston wurde erschossen und nachdem sie von Barbara den Hinweis erhalten haben, findet das FBI die Tatwaffe in der Wohnung des Autors A.Z. Weyland, einem Konkurrenten Prestons. Das FBI verhaftet ihn, doch Dr. Pierce zweifelt an seiner Schuld. Mithilfe seines psychoanalytischen Gespürs kommt ihm schon bald ein neuer Verdacht...
Dr. Daniel Pierce wird aus seiner Vorlesung gerufen, weil der Amtsrichter Cleland erstochen aufgefunden wurde. Pierce kann den geistig behinderten Hausmeister Emmanuel schnell als Täter ausschließen. Pierce ist sicher, dass der Mörder an Clelands Stelle getreten ist, ohne dass es jemandem aufgefallen wäre, da alle an der sogenannten „Veränderungsblindheit“ litten. Während Kate und er sich noch bemühen, Donnie dieses Konzept zu erklären, damit er Emmanuel verschont, geschieht ein weiterer Mord vor Publikum. Schiedsrichter Frank Lemmons wird während eines Basketballspiels vom Alligatoren-Maskottchen erstochen, ohne dass jemand etwas mitbekommt …
Umweltaktivistin Rebecca Abbot will Dr. Daniel Pierce nach Brooksville locken, weil sie glaubt, dort einem durch den Chemiekonzern „Brooksville Chemical“ ausgelösten Umweltskandal auf der Spur zu sein. Vier junge Mädchen sind an einem Tourette-ähnlichen Syndrom erkrankt, was ihrer Meinung nach auf eine Vergiftung mit Trichloressigsäure zurückzuführen ist. Pierce durchschaut schnell, dass Rebecca gelogen hat, doch als ihm der Geist der kürzlich verstorbenen Patti erscheint, wird ihm klar, dass hier ein Mord vertuscht wird …
Um bei den Ermittlungen in einem Mordfall vorwärts zu kommen, werden Daniel und Kate User einer Online-Game-Community. Doch nachdem Pierce einen Avatar von sich selbst erstellt hat, fällt es ihm schwer, den Unterschied zwischen Realität und Fantasie zu erkennen.
Während eines Konzerts bricht der Violinist Sario plötzlich zusammen. Glücklicherweise ist Dr. Pierce im Publikum, der gelesen hat, dass Sario ein so genanntes THS-Implantat trägt – eine Art ferngesteuerter Schrittmacher, der elektrische Impulse an das Gehirn gibt und so die Parkinsonkrankheit aufhalten kann. Doch nicht nur das Gerät von Sario, sondern noch weitere der Firma OsciDyne sind fehlerhaft, obwohl alle Mitarbeiter dies bestreiten. Doch kurz darauf werden Dr. Vetter tot und seine Frau Susan, die auch ein THS trägt, schwer verletzt aufgefunden.
Phil Carlson leidet an einem unheilbaren Hirntumor und will auf dem Totenbett noch beichten, dass er 1992 jemanden überfahren und Unfallflucht begangen hat. Da er sich nicht an mehr erinnern kann, zweifelt Kates Boss an der Geschichte und erlaubt ihr nicht weiterzuermitteln. Also bittet Kate Dr. Pierce um Hilfe und sucht mit ihm Phils Arzt, den charmanten Dr. Hutchins auf, um Phils Hirn-Scan zu begutachten. Pierce fordert einen neueren Scan an, doch auf dem ist kein Tumor zu entdecken.
In einer psychiatrischen Klinik wird eine Krankenschwester mit einem Brieföffner erstochen. Als Täter wird schnell Erica, eine junge Patientin, ausgemacht, denn die Tatwaffe wird bei ihr entdeckt – in ihrem Körper. Sie hat sie verschluckt, offenbar um den Mord zu vertuschen. Pierce, der ein Gutachten über Erica erstellen soll, hat schnell Zweifel an Ericas Schuld und erkennt, dass die junge Frau unter einem zwanghaften Impuls leidet, Dinge zu verschlucken. Wenn sie aber als Täterin ausscheidet, wer hat dann die Krankenschwester erstochen?
Die frisch aus Afghanistan zurückgekehrte Kriegsheldin Kendra Murphy springt zunächst durch alle Betten und sprengt dann einen Tankstellenshop. Daniel Pierce kommt schnell dahinter, dass eine Herpes-Infektion zum so genannten Klüver-Bucy Syndrom geführt hat und Kendra demnach nichts für ihr eigenartiges Verhalten kann. Kate und er überreden Donnie, die Anklage zu verschieben. Doch kurz darauf wird Kendras Armee-Kamerad Larry McPhee tot aufgefunden und Kendra steht mit blutverschmierten Händen über ihn gebeugt. Alles scheint nun offensichtlich, doch Kendra beteuert, ihn nicht umgebracht zu haben und Pierce glaubt ihr.
Blake Rickford, der Ex-Soldat, den Kate Moretti seit Tagen auf eigene Faust beschattet hatte, ist tot. Kate hat ihn in Notwehr erschossen, als sie ihn bei einer versuchten Vergewaltigung in flagranti erwischt hat. So jedenfalls stellt Kate es dar. Doch das vermeintliche Vergewaltigungsopfer erzählt eine ganz andere Geschichte, und Kate wird wegen Mordes angeklagt. Donnie, der seinen Job als Staatsanwalt gekündigt hat, um seine Exfrau im Prozess zu verteidigen, setzt zusammen mit Daniel alles daran, Kates Namen reinzuwaschen. Was nicht so einfach ist, denn Kate hat offenbar eine verzerrte Erinnerung an die Ereignisse der Tatnacht. Sie könnte tatsächlich einen Menschen grundlos getötet haben.
Andre, einem jungen Autisten, der besessen von Zügen ist, wird vorgeworfen, einen jungen Wachmann absichtlich mit dem Zug überfahren zu haben. Und er scheint es auch noch zuzugeben, denn er wiederholt dauernd: tötete Henry. Doch Dr. Pierce findet heraus, dass der junge Autist den Zug nur bewegt hat, um einen Zusammenstoß mit einem herannahenden Personenzug zu vermeiden und dass jemand anderer das Opfer Henry Wilmyer auf die Schienen gelegt haben muss. Wie sich herausstellt, hatte Henry einen Zwillingsbruder – Micah – ein erfolgversprechender Nachwuchs Baseballer. Daniel und Kate erfahren, dass Henry und Micah sich kennengelernt und auf Anhieb super verstanden haben, und dass Micah Henry an seiner Stelle ein Spiel hat machen lassen. Doch als Henry sich dabei das Handgelenk bricht und alles aufzufliegen droht, streiten sich die beiden, Micah stürzt unglücklich und stirbt und Henry, der die Identität seines Bruders annimmt, muss nur noch irgendwie die Leiche loswerden …
Lewickis Bruder Kenny Rivers, der nicht das Glück hatte, von den Lewickis adoptiert zu werden, sondern bei einer Pflegefamilie namens Trotter gelandet ist, sitzt plötzlich in Dr. Pierces Wohnzimmer – angeblich um seinen Bruder zu besuchen. Als die Polizei vor der Tür steht, weil ein Jugendlicher in der Nachbarschaft eingebrochen sein soll, hält Pierce es nicht mehr aus. Er bittet Kate, Kennys Strafregister zu überprüfen und prompt stellen sie fest, dass er wegen Mordes an dem Drogendealer Bootsie Smith gesucht wird. Lewicki will rausfinden, was wirklich passiert ist und lernt so Kennys Freund Charlie Clark kennen, der als einziger an Kennys Unschuld glaubt. Wird Daniel die Wahrheit aufdecken?
Daniels alter Freund, der Enthüllungsjournalist Fred Kleinman, ist an einem großen Coup dran. Ein Geheimagent namens „Cobra“ will auspacken, dass die CIA amerikanische Staatsbürger im eigenen Land beseitigen lässt. Nun ist er aber untergetaucht und Pierce soll Kleinman helfen, ihn zu finden. Doch dazu kommt es nicht mehr, denn Pierce und Moretti finden Kleinman erschossen in seinem Büro und prompt übernimmt die CIA den Fall. Aber Moretti lässt sich nicht klein kriegen und ermittelt auf eigene Faust weiter. Pierce erhält post mortem einen Brief von Kleinman, der einen USB-Stick mit Beweisen für Cobras Anschuldigungen gegen die CIA beinhaltet.
Ein Detective holt Pierce mitten aus einer Vorlesung, um ihm ziemlich unsanft klar zu machen, dass er sich von seiner Ex-Freundin Caroline fernzuhalten habe. Diese Begegnung löst bei Pierce nach seiner Rückkehr in den Hörsaal eine psychotische Episode aus – in Gegenwart seiner Studenten. Wie sich herausstellt, wird Pierce verdächtigt, der mysteriöse Stalker zu sein, der Caroline Newsome seit Wochen mit anonymen Aufmerksamkeiten und Briefen belästigt. Doch jetzt scheint die Sache zu eskalieren: Erst wird Carolines Auto beschädigt, dann erwartet sie beim Einsteigen eine Schlange und in ihrem Büro steht ein unheimliches Geschenk.