Teresa Mendoza stammt aus einfachen Verhältnissen. Und noch vor wenigen Monaten konnte die junge Mexikanerin nicht ahnen, welche überraschenden Wendungen das Schicksal für sie bereithält. Aber nach dem Tod von „El Guero“ überschlagen sich in ihrem Leben die Ereignisse. Zudem hat die toughe Lady – umgeben von skrupellosen Verbrechern und Gangstern – gelernt, das Spiel nach ihren Regeln zu gestalten. Deshalb bietet Teresa der mächtigen Drogenbaronin Camila zum Auftakt der zweiten Staffel ihre Partnerschaft an.
Zurück an die Macht: Camila will gemeinsam mit Teresa Mendoza ihr mächtiges Drogenimperium wieder aufbauen. Aber um frische Ware einzukaufen, brauchen die Frauen Bargeld – riesige Summen, die sie ad hoc nirgendwo auftreiben können. Deshalb hat das ehrgeizige Duo einen Coup ausgeheckt: Camila und Teresa wollen ein hochklassiges Pferderennen manipulieren und mit gefälschten Dollars ganz groß absahnen. Der Plan ist ebenso einfach wie genial, aber bei der Umsetzung kommen den Ladys alte Bekannte in die Quere.
Don Epifanio ist gut vernetzt und hat mächtige Verbündete. Zudem will der Gangsterboss den Rauschgifthandel in Texas unter seine Kontrolle bringen. Dieses Vorhaben muss Camila Varga unbedingt unterbinden, ansonsten verliert sie an Macht und Einfluss. Deshalb plant die Drogenbaronin einen Sabotageakt: James und Teresa sollen einen Tunnel zerstören, in dem Don Epifanio seine heiße Ware in die USA schmuggelt. Aber die gefährliche Mission droht zu scheitern, als am Ort des Geschehens plötzlich Grenzschützer auftauchen.
Don Epifanio ist in seinem gepanzerten Wagen nur knapp einem Attentat entgangen und schwört Rache. Aber zuvor muss sich der mächtige Gangsterboss um familiäre Angelegenheiten kümmern. Denn auf einer Hochzeit in Sinaloa trifft er auf seine Ex-Frau Camila. Und seine Tochter Isabela ahnt, dass sich ihr Vater nach der Wahl zum Gouverneur offenbar doch nicht aus seinen kriminellen Geschäften zurückgezogen hat. Teresa soll derweil ihre Loyalität unter Beweis stellen, als sie den Auftrag bekommt, einen DEA-Maulwurf zu entlarven.
Teresa, James und Güero reisen nach Bolivien, um einen neuen Lieferanten zu finden. In einer Bar in La Paz versucht das Trio, mit dem mächtigen Gangsterboss „El Santo“ Kontakt aufzunehmen. Aber dann stürmt plötzlich das Militär in das Lokal und Teresa setzt ihr Leben aufs Spiel, damit der Ausflug nicht hinter schwedischen Gardinen endet. Camila trifft sich derweil mit ihrem Anwalt Cole Van Awken, denn der Advokat hat eine mysteriöse Botschaft erhalten. Die Nachricht stammt offenbar von Epifanio und dem Jimenez-Kartell.
„El Santo“ ist kein gewöhnlicher Drogendealer, sondern eher eine Art Sektenführer. Er verlangt, dass Teresa, James und Güero ein Opfer bringen, bevor er ihnen sein Kokain aushändigt. Doch mit ihrem Mut gelingt es Teresa schließlich doch noch, den Gangsterboss zu überzeugen. Und anschließend bricht das Trio mit dem Rauschgift auf der „Camino de la Muerte“ Richtung Chile auf. Doch unterwegs stoßen die drei Kuriere in ihren Truck auf eine Straßensperre des Militärs. Findet Teresa auch für dieses Problem eine Lösung?
Camila Varga schuldet dem Gangsterboss „El Santo“ drei Millionen Dollar. Zudem muss die Mexikanerin eine Tonne Kokain an den Mann bringen. Deshalb nimmt sie mit Kim-Un Kontakt auf – einem koreanischen Dealer, der bis dato mit Don Epifanio Geschäfte gemacht hat. Aber als ihr Ex-Mann von der Sache Wind bekommt, durchkreuzt er ihre Pläne. Und damit nicht genug: Die Ermittler der DEA (Drug Enforcement Administration) sind der Drogenbaronin dicht auf den Fersen. Hier hat Don Epifanio ebenfalls seine Finger mit im Spiel.
Showdown in Chicago: Teresa, Pote und James versuchen in der US-Metropole mit einem einflussreichen Dealer ins Geschäft zu kommen – zu diesem Zweck hat das Trio exzellente Ware aus Bolivien mit im Gepäck. Trotzdem gestalten sich die Verhandlungen mit Devon Finch schwierig. Und als Don Epifanios Bluthund „Colonel Cortez“ plötzlich mit Ermittlern der DEA im selben Hotel auftaucht, droht die Lage zu eskalieren. Daher kommen Teresa Mendoza erste Zweifel: War es die richtige Entscheidung, mit Camila Varga zusammenzuarbeiten?
Drei Millionen US-Dollar für 100 Kilo Kokain: Camila Varga und Teresa Mendoza haben mit Devon Finch ein lukratives Geschäft eingefädelt. Wenn der Deal glatt über die Bühne geht, will der einflussreiche Drogendealer den mexikanischen Ladys noch mehr Ware abkaufen. Deshalb darf bei der Übergabe nichts schieflaufen. Aber Don Epifanios Handlanger Cortez widersetzt sich den Anweisungen seines Anführers und trachtet Camila und Teresa nach dem Leben. Der Gangster hetzt den Frauen in dieser Folge seine Berufskiller auf den Leib.
Während Camila Varga im Gefängnis sitzt, kümmern sich ihre Gefolgsleute um die Geschäfte. Teresa, James und Pote wollen im Hafen eine Lieferung in Empfang nehmen, doch dabei kommt ihnen das Jimenez-Kartell in die Quere. Denn an Deck findet das Trio kein Rauschgift, sondern nur Leichen. Da Camila hinter schwedischen Gardinen nicht schalten und walten kann, wie sie will, versucht die Drogenbaronin Zeit zu gewinnen. James soll daher in dieser Folge mit den mächtigen Widersachern einen Waffenstillstand aushandeln.
Misstrauen ist keine gute Basis für eine erfolgreiche Zusammenarbeit – zudem hat Teresa erkannt, dass Camila niemals eine gleichberechtigte Partnerin an ihrer Seite akzeptieren wird. Deshalb fasst die junge Mexikanerin den Entschluss, Dallas zu verlassen – obwohl sie sich damit in akute Gefahr begibt. Denn Camilas Antwort lässt nicht lange auf sich warten. Die mächtige Drogenbaronin nutzt ihre Kontakte, um aus dem Gefängnis heraus Berufskiller zu engagieren. Die „Villalobos Brüder“ sollen Teresa ausfindig machen und töten.
Nie mehr die Drecksarbeit anderer Leute erledigen: Die Zeiten, in denen Teresa Mendoza Befehle entgegennahm, sind endgültig vorbei. Die junge Mexikanerin will sich stattdessen ihr eigenes Drogenimperium aufbauen – mit dem Kokain, das sie für Camila in Bolivien gekauft hat. Dieser Plan ist äußerst gewagt und Pote warnt Teresa vor den Konsequenzen. Doch wenn die toughe Lady zukünftig auf eigenen Beinen stehen will, bleibt ihr keine Wahl. Denn sie schuldet dem einflussreichen Gangsterboss „El Santo“ eine große Summe Geld.
Im Flugzeug hatte Camila Varga ihrem Ex-Ehemann Don Epifanio noch versichert, sich würde zu ihm zurückkehren und ein neues Leben anfangen. Doch schon kurze Zeit später ändert die mächtige Drogenbaronin ihre Meinung. Deshalb kommt es beim Staffelfinale von „Queen of the South“ zum großen Showdown mit Teresa Mendoza. Die beiden Frauen haben lange Zeit zusammengearbeitet und ihren männlichen Rivalen mit vereinten Kräften die Stirn geboten. Doch die bittere Wahrheit ist: Am Ende kann es nur eine Königin des Südens geben.