In der Hope Zion-Klinik der kanadischen Metropole Toronto hat sich mit der attraktiven Chirurgin Dr. Alex Reid und ihrem als Mann wie Mediziner heiß begehrten Chef Dr. Charles Harris ein Traumpaar gefunden. Als die beiden jedoch vor den Traualtar treten wollen, schlägt das Schicksal unbarmherzig zu. So wird ihr Taxi auf dem Weg zur Hochzeitszeremonie von einem Auto gerammt. Charlie Harris kann gerade noch die Fahrerin des anderen Unfallwagens ärztlich versorgen, ehe er seinerseits das Bewusstsein verliert. Im Hope Zion-Krankenhaus wird bei ihm eine massive Gehirnblutung diagnostiziert. Erstaunt realisiert Charlie, dass er ins Koma gefallen ist und als Geist den Kollegen bei der Untersuchung seines eigenen Körpers zuschaut. Alex bleibt nichts anderes übrig als auf ein Wiedererwachen des geliebten Komapatienten zu hoffen und wieder ihren beruflichen Verpflichtungen nachzugehen. Ihre emotionale Ausnahmesituation verkompliziert sich noch mit der Ankunft des neuen orthopädischen Chirurgen Dr. Joel Goran, mit dem sie einst liiert war. Während Alex sich um eine junge Schwangere kümmert, behandelt Joel einen für eine Armamputation vorgesehenen Kriegsveteranen. Ohne es zu wissen, werden sie bei ihren medizinischen Bemühungen aus dem Grenzbereich zwischen Leben und Tod intensiv beobachtet.
Dr. Alex Reid verbringt so viel Zeit an der Seite ihres komatösen Verlobten Dr. Charlie Harris, dass deren Vertreterin an der Spitze der Chirurgie-Abteilung Dr. Dana Kinney es für nötig befindet, sie an ihre Pflichten als Ärztin zu erinnern. Zusätzliche Probleme kommen auf Alex mit dem Eintreffen von Charlies Ex-Frau Dr. Dawn Bell zu. Parallel fordert der Fall eines schwerkranken Jungen mit mysteriösen Symptomen ihre volle Aufmerksamkeit. Auch Charlie bemüht sich auf der Geisterebene um eine Diagnose für den jungen Patienten. Mit einem Dilemma ganz anderer Art sehen sich derweil Dr. Joel Goran und Dr. Maggie Lin konfrontiert, verweigert doch ihre Patientin aus religiösen Motiven eine dringend angeratene Bluttransfusion. Das Chirurgenteam des Hope Zion-Krankenhauses kann einen Lichtstreif am Horizont gut gebrauchen. Charlie erweist seinen Freunden und Kollegen den Gefallen, indem er ein Lebenszeichen von sich gibt.
Nachdem ihr im Koma liegender Verlobter Dr. Charlie Harris eine Hand bewegt hat, glaubt Dr. Alex Reid wieder fest an seine Gesundung. Aber ist ihr Kopf frei genug, um einen Patienten erfolgreich zu therapieren, der bereits eine Reihe schwieriger Operationen über sich ergehen lassen musste? Für hektische Betriebsamkeit in der Notaufnahme der Hope Zion-Klinik sorgt zudem ein Dacheinsturz. Zwei als Dachdecker arbeitende Brüder werden in kritischem Zustand eingeliefert. Einer von ihnen kann nicht mehr gerettet werden und gesellt sich zu Charlie in die Welt zwischen Leben und Tod. Der andere hat ein zerschmettertes Bein, für das nur noch im Fall eines gefährlichen Eingriffs Hoffnung bestünde. Hierzu müsste jedoch Dr. Dana Kinney, die auf strikte Risikovermeidung bedacht ist, ihre Einwilligung erteilen.
Dr. Alex Reid muss einsehen, dass die Anzeichen für eine Erholung ihres komatösen Verlobten Dr. Charlie Harris getrogen haben. Alarmierende Atemgeräusche sprechen vielmehr für das Aufkommen einer lebensbedrohlichen Lungenentzündung. Um Gewissheit zu erlangen, übernimmt Alex trotz wachsender Erschöpfung eine Nachtschicht, während der sich allerdings die Ereignisse in der Hope Zion-Klinik überschlagen. So gilt es zunächst einen Eishockeysuperstar zu versorgen, der sich im Zuge einer Schlägerei mehrere Rippenbrüche zugezogen hat. Das Ende seiner Profikarriere befürchtend, verweigert sich das Sportass der Durchführung einer Computertomografie. Doch die in seinem Gehirn lauernde Gefahr lässt sich nicht auf Dauer ignorieren. Noch schlimmer ist es um einen im Zuge von Gangstreitigkeiten niedergestochenen Jugendlichen bestellt. Eddie, so sein Name, begegnet in der Zwischenwelt Charlie. Der junge Mann beeindruckt den bewusstlosen Mediziner mit seinem unbedingten Willen zur Rückkehr ins Leben, bleibt aber schließlich ebenfalls in der Geistersphäre gefangen. Während Eddie um sein Leben kämpft, verlagern die rivalisierenden Straßenbanden ihren Krieg kurzerhand in die Empfangshalle des Krankenhauses.
Als Dr. Alex Reid inmitten einer wichtigen Fallpräsentation einnickt, wird sie von ihrer überraschend einfühlsamen Vorgesetzten Dr. Dana Kinney zum Ausruhen nach Hause geschickt. Während sich die Chirurgen des Hope Zion-Krankenhauses auf eine komplizierte Handreplantation vorbereiten, realisiert Dr. Joel Goran Kinneys Absicht, Alex durch den ehrgeizigen Nachwuchsmediziner Dr. Tom Reycraft zu ersetzen. Von Joel benachrichtigt, eilt Alex zurück in die Klinik, um für ihren Posten zu kämpfen. Auf der Komastation starrt Dr. Charlie Harris inzwischen auf seinen leblosen Körper, bis ein seit 27 Jahren komatöser Mann in den Raum geschoben wird. Von ihm erfährt Charlie einige unangenehme Wahrheiten über seine vermutliche Zukunft. Dr. Maggie Lin kümmert sich derweil um einen Obdachlosen, der von Teenagern malträtiert wurde. Die vermeintliche Routinebehandlung entwickelt sich zu einem dramatischen Wettlauf gegen die Zeit.
In die Hope Zion-Klinik wird ein Mann eingeliefert, dem ein halber Meter Betonstahl aus dem Brustkorb ragt. Der Patient verspürt aber weder Schmerzen, noch vermag er zu sagen, wie der Fremdkörper dorthin gelangte. Eine bei seinen persönlichen Sachen entdeckte Visitenkarte führt zu einem Hypnotiseur und Hellseher namens „Der Große Randall“. Letzterer hat den Patienten in Trance versetzt, um ihn von einer chronischen Lichtempfindlichkeit und hartnäckigen Magenbeschwerden zu befreien. Dr. Alex Reid macht eine seltene Stoffwechselerkrankung als Ursache der Leiden aus. Alex ist elektrisiert, als „Der Große Randall“ behauptet, einen direkten Kontakt zu ihrem im Koma liegenden Verlobten Dr. Charlie Harris herstellen zu können. Das verlockende Angebot erweist sich aber als ganz und gar nicht uneigennützig. Währenddessen lassen sich Dr. Joel Goran und Dr. Maggie Lin immer ernsthafter aufeinander ein.
Dr. Joel Goran bekommt es mit dem schwierigen Patienten Karn zu tun, dessen selbst implantierte Hörner sich entzündet haben. Joel fasst den Entschluss zur Entfernung der Implantate, stößt allerdings auf den vehementen Widerstand des Gehörnten. Dr. Alex Reid beseitigt bei Sandhya Ahuja einen Tumor. Obwohl es sich um einen Standardeingriff handelt, fällt die junge Frau aufgrund einer Unverträglichkeit des verabreichten Anästhetikums ins Koma. In der Zwischenwelt trifft Sandhya auf Dr. Charlie Harris, zu dem sie eine enge spirituelle Bindung aufbaut. Eine höchst reale Gefahr droht Charlie derweil von seiner ehemaligen Ehegattin Dr. Dawn Bell, die sich bestrebt zeigt, auf juristischem Weg die Abschaltung der ihn am Leben erhaltenden Apparate zu erzwingen.
Äußerst angespannt blicken Dr. Alex Reid und Dr. Dawn Bell der gerichtlichen Entscheidung entgegen, ob Dr. Charlie Harris weiterhin künstlich am Leben erhalten werden soll. Während der zermürbenden Wartezeit müssen sie sich zusammenraufen, da beide an einer Herztransplantation mitwirken. Der Spender ist ein verstorbener Häftling, dem Charlie beim Übergang vom Leben in den Tod hilft. Ihr intensiver geistiger Austausch verschafft dem komatösen Mediziner existenzielle Einsichten. Das Verhältnis zwischen Dr. Joel Goran und Dr. Maggie Lin gleicht noch immer einer emotionalen Achterbahnfahrt. Einen Schatten auf ihre Beziehung werfen die nicht nur rein freundschaftlichen Gefühle, die Joel unverändert gegenüber Alex hegt.
Obwohl Dr. Charlie Harris vom Beatmungsgerät genommen wird, stirbt er nicht. Dr. Dawn Bell setzt sich daraufhin nicht länger für die Einstellung der lebenserhaltenden Maßnahmen ein. Charlie trifft derweil in der Geisterwelt einen alten Medizinerfreund wieder, der es sich zur Aufgabe gemacht hat, dem komatösen Chirurgen den Übergang vom Leben in den Tod zu erleichtern. Während ihrer Diskussionen beobachten die beiden Dr. Alex Reid bei der Therapierung der an einer Aphasie erkrankten Patientin Bea. Dr. Joel Goran ist parallel mit der Behandlung einer gelähmten Frau beschäftigt, deren motorischen Ausfällen offenbar keine körperliche Fehlfunktion zugrunde liegt. Nutzt die Patientin ihr vermeintliches physisches Leiden als Ablenkung vom emotionalen Schmerz, den der Verlust ihres Ehemanns mit sich brachte? Spannungen innerhalb des Chirurgenteams der Hope Zion-Klinik erzeugt die auf Kosten von Alex erfolgende Beförderung des jungen Arztes Dr. Tom Reycraft.
Dr. Joel Goran leidet sehr darunter, Zeuge eines Selbstmordes geworden zu sein. Da er zudem an einer gebrochenen Hand laboriert, ersucht der Chirurg Dr. Dana Kinney um einen Urlaub. Zu Joels Erstaunen schlägt ihm seine Vorgesetzte eine gemeinsame Auszeit vom Klinikstress vor. Die Reise verläuft ausgesprochen turbulent: Zunächst müssen sich die beiden Mediziner um die Verletzten eines Verkehrsunfalls kümmern, ehe sie sich nach getaner Arbeit körperlich näher kommen. Im Hope Zion-Krankenhaus wird währenddessen der weiterhin in der Geisterwelt gefangene Arzt Dr. Charlie Harris von einem verstorbenen Therapeuten mit einer neuen Lesart seines Zustands konfrontiert. So beginnt Charlie mögliche Zusammenhänge zwischen der Unfähigkeit, aus dem Koma zu erwachen, und den ihn seit dem frühen Tod seiner Eltern plagenden Verlustängsten zu entdecken. Hat er endlich den Schlüssel zur Rückkehr ins Leben gefunden?
Dr. Shahir Hamza, Leiter der Neurochirurgie des Hope Zion-Krankenhauses, verfolgt einen neuen Behandlungsansatz, um Dr. Charlie Harris aus dem Koma zu holen, und wendet die Methode der Transkraniellen Magnetstimulation (TMS) an. Charlies Geister-Ich wird sich daraufhin einer lange verdrängten Erinnerung wieder bewusst. So hat der Mediziner als Kind mit ansehen müssen, wie seine Eltern bei einem Autounfall starben. Mit diesem Trauma konfrontiert, erwacht er kurzzeitig, was allerdings zunächst unbemerkt bleibt. Die Kollegen widmen sich nämlich gerade mit voller Konzentration einem akut hilfebedürftigen Flugzeugpassagier. Während einer Notoperation wird Dr. Alex Reid klar, dass der Patient von einem ansteckenden und tödlichen Virus befallen sein könnte. Erst nach dem Eingreifen eines eilends herbeigerufenen Spezialisten fällt Alex auf, dass Charlie sich inzwischen bewegt hat.
Dr. Shahir Hamza und Dr. Alex Reid wagen einen finalen Anlauf, um Dr. Charlie Harris dem Koma zu entreißen. Letzterer sieht sich hierdurch gezwungen, seine traumatische Vergangenheit aufzuarbeiten. Währenddessen muss sich ein weiblicher Jockey einem risikobehafteten chirurgischen Eingriff unterziehen, der zu einer partiellen Lähmung führt. Der operative Fehlschlag löst bei Dr. Joel Goran massive Schuldgefühle aus. Eine schwierige Zeit macht auch Dr. Gavin Murphy durch, denn nachdem der Psychiater die professionelle Distanz zu einem Patienten eingebüßt hat, nimmt das Unheil seinen Lauf. Für Alex hingegen scheinen sich die Hoffnungen auf einen gemeinsamen Neustart mit Charlie zu erfüllen, denn Shahir gelingt es, den komatösen Arzt endlich zurück ins Leben zu holen.
In der letzten Episode der Premierenstaffel von „Saving Hope“ bemüht sich Dr. Joel Goran mit aller Kraft um die Rettung eines Patienten, dessen Körper von einer fleischfressenden Krankheit verschlungen zu werden droht. Dr. Alex Reid hat derweil einige harte Entscheidungen zu treffen. Ihr aus dem Koma erwachter Verlobter Dr. Charlie Harris genießt sein wiedergewonnenes Leben in vollen Zügen und plant seine unfallbedingt ausgefallene Hochzeit mit Alex schnellstmöglich nachzuholen. Als er aber mit einer Frau spricht, die sich als verstorben erweist, muss Charlie sich eingestehen, dass er dem Geisterreich keineswegs vollends den Rücken gekehrt hat.