Wie der Titel schon andeutet, geht es in der Folge darum, wie Stan, Kyle, Kenny, Cartman und die restlichen Bürger von South Park mit der globalen Corona-Pandemie umgehen. Zwar gehen die Kinder weiterhin zur Schule, doch nichts ist mehr, wie es einmal war.
Die Bürger von South ParQ wollen um jeden Preis die COVID-19 Impfung erhalten, während eine neue militante Gruppe versucht die Jungs davon abzuhalten ihren Lehrer zu impfen.