Kara war gerade einmal zwölf Jahre alt, als ihr Heimatplanet Krypton kurz vor der Explosion stand und sie deshalb auf die Erde gesandt wurde. Seitdem in Obhut der Familie Danver, hat Kara sich dem Leben auf der Erde erfolgreich angepasst und ihre Superkräfte verdrängt. Auf Grund eines tragischen Vorfalls sieht sie sich nun aber gezwungen, zu lernen, mit ihren außergewöhnlichen Kräften umzugehen und diese einzusetzen, um Menschen zu helfen.
Karas Weg zum Dasein als Superheldin ist kein einfacher. Schnell muss sie einsehen, dass ihre Kräfte mit viel Verantwortung einhergehen. Sie beginnt damit, ihre übernatürlichen Fähigkeiten auszubauen und auch ihre körperliche Verfassung ihrer neuen Aufgabe anzupassen. Viel Zeit bleibt Kara für ihre Transformation aber nicht, da ein insektenähnliches Alien die Erde aufsucht und für Ärger sorgt. Dass sie immer wieder durch Kryptonit geschwächt wird, macht es nicht leichter.
Kara verplappert sich und gibt in einem Interview preis, dass sie Supermans Cousine ist. Kurz darauf wird sie von Reactron attackiert - seitdem dessen Frau bei einem Reaktorunfall, in den Superman involviert war, gestorben ist, sucht Reactron nach Möglichkeiten, um sich bei Superman zu rächen. Währenddessen beschließt die Journalistin Cat, mit einem Artikel über die neue Heldin an die Öffentlichkeit zu gehen.
Kara und Alex wollen eigentlich ein nettes Thanksgiving mit ihrer Mutter verbringen, als Karas Dasein als Superheldin erneut Zündstoff für einen großen Streit liefert. Bei einem Gewitter rettet Supergirl Leslie Willis, eine Mitarbeiterin bei CatCo, das Leben. Dabei werden sie jedoch von einem Blitz getroffen, was zur Folge hat, dass Leslie Superkräfte entwickelt. Die will sie nun einsetzen, um sich bei Cat zu rächen - diese hatte Leslie zuvor zur Verkehrsreporterin degradiert.
Kara, Winn und James haben alle Hände voll zu tun: Nachdem Cat geschäftlich unterwegs ist, müssen die Drei nicht nur auf Cats Sohn aufpassen, sondern auch CatCo über die Runden bringen. Als wäre das nicht genug, muss Kara auch noch herausfinden, wer hinter den Bombenanschlägen auf National City steckt. Lucy versucht währenddessen, ihren Ex-Freund James dazu zu bringen, deren Beziehungsende noch einmal zu überdenken.
Nachdem Kara und Alex von ihrer Mutter erfahren haben, dass der Tod ihres Vaters mysteriöser Natur ist und anscheinend Alex' Chef Hank Henshaw etwas damit zu tun hatte, setzt Alex alles daran, der Wahrheit auf die Spur zu kommen. Sie erfährt, dass Henshaw der Letzte war, der ihren Vater zu Gesicht bekommen hat. Währenddessen bekommt Cat Besuch von ihrer Mutter, was ihr so gar nicht recht ist.
National City wird von einem Erdbeben heimgesucht. Als hätte Kara damit nicht schon genug zu kämpfen, scheint sie auch noch ihre Superkräfte zu verlieren. Alex versucht noch immer, mehr über den Tod ihres Vaters herauszufinden. Ihr Misstrauen gegenüber ihrem Chef Hank wächst, als er ihr ein Geheimnis anvertraut, das sie ein Stück näher zur Wahrheit bringt.
Kara lässt sich auf einen Kampf mit ihrer Tante ein und erhält erschütternde Informationen über ihre leibliche Mutter. Nachdem CatCo von einem Hacker attackiert wurde und private schädigende E-Mails von Cat veröffentlicht wurden, ist ihre Position als Geschäftsführerin gefährdet.
Astra befindet sich in Gefangenschaft der DEO. Als Non daraufhin Hank entführt, kommt es zu einem angespannten Waffenstillstand zwischen den beiden Seiten. Cat glaubt derweil durchschaut zu haben, dass Kara National Citys Heldin im Umhang ist. Kara versucht diese Unterstellung zurückzuweisen.
Als Winns Vater aus dem Gefängnis ausbricht und ihn aufsucht, versucht Kara Winn bestmöglich zu unterstützen. Cat bietet Lucy einen Job bei CatCo an. Alex wendet sich derweil an Hank: Sie bittet ihn seine Kräfte zu benutzen, um Maxwell Lords Pläne aufzudecken.
Kara muss Hank helfen sich seiner schmerzhaften Vergangenheit zu stellen, als ein White Martian auftaucht. Der gehört einer Alien-Rasse an, welche ihre eigenen Leute ausgelöscht hat. Nun entführt dieser Senatorin Miranda Crane, eine Anti-Alien Politikerin. Unterdessen kommt Cats entfremdeter Sohn nach National City.
Eine verdrehte Version von Supergirl taucht mit dem Ziel auf, ihr Ebenbild zu zerstören. Kara und Cats Sohn Adam kommen sich derweil näher.
Ein mysteriöses pflanzenartiges Alien hält Kara in einer Traumwelt gefangen, in der Krypton immer noch existiert und niemals zerstört wurde. Dadurch müssen Alex und die Anderen einen Angriff der Kryptonier, ganz ohne Supergirls Hilfe, abwehren.
Supergirl muss es mit dem tödlichen Master Jailer aufnehmen, der die Flüchtlinge aus Fort Rozz verfolgt und hinrichtet. Als Kara schlägt sie sich mit einem neu eingestellten, zweiten Assistenten bei CatCo herum. Zudem steckt sie in einer Meinungsverschiedenheit mit James bezüglich der Methoden des DEOs.
Kara muss herausfinden, wie sie Indigo besiegen kann, weshalb sie zum Fortress of Solitude reist. Das gefährliche Wesen bewegt sich via des Internets fort und hat auch eine Verbindung zu Karas Vergangenheit. Außerdem kommt es zu einer sehr emotionalen Aussprache zwischen Kara und ihrer Schwester Alex. Das Verhältnis der beiden wird auf eine harte Probe gestellt ...
Nachdem Kara mit rotem Kryptonit infiziert wurde, begegnet sie ihren Mitmenschen böswillig. Alex und Hank wenden sich deshalb an einen alten Bekannten, um Kara aufzuhalten. Cat tritt derweil in „The Talk“ auf, um über Supergirl zu reden. Doch das Vertrauen der Bürger von National City in ihre Heldin ist zu erschüttert ...
Nachdem J’onn J’onzz sich der Öffentlichkeit preisgegeben hat und festgenommen wurde, offenbart er Details des Treffens mit Kara und Alex’ Vater, Dr. Jeremiah Danvers. Er erzählt, wie er sich in der Vergangenheit um die beiden Danvers-Schwestern in Auftrag ihres Vaters gekümmert habe. Indes intrigiert Siobhan gegen Kara, die sie zur ihrer Erzfeindin erklärt.
Kara macht Bekanntschaft mit einem neuen Verbündeten: Flash. Er erscheint plötzlich aus einem Paralleluniversum und hilft ihr beim Kampf gegen Siobhan und Livewire. Im Gegenzug möchte Kara ihm helfen, in seine eigene Welt zurückzukehren. Dann gerät Cat in die Fänge der beiden Schurkinnen und die Situation droht zu eskalieren ...
Non und Indigo haben die Bürger von National City unter ihre Kontrolle gebracht. Die beiden Fieslinge steuern die Gedanken der unschuldigen Bevölkerung und lassen sie so zu einer großen Gefahr werden. Schafft es Kara, National City zu befreien?
Supergirl ist gezwungen, gegen ihre eigene Schwester Alex antreten zu müssen, um Non und Indigo um jeden Preis aufzuhalten. Schafft es Kara noch rechtzeitig, einen Plan auszuhecken und so die Menschheit zu retten?