Als in National City eine neue Bedrohung auftaucht, schließt sich Kara mit ihrem Cousin Clark zusammen, um sie aufzuhalten. Kara freut sich darüber, Familie in der Stadt zu haben, wobei sich Alex aber ausgeschlossen fühlt. Hank und Supergirl bewundern derweil das Raumschiff, das auf die Erde gestürzt ist.
CADMUS greift National City mit einem kryptonitgestärkten Bösewicht an, der Supergirl ernsthaft verletzt. Superman gibt Hank die Schuld daran, weil aus dem DEO Kryptonit entwendet wurde. Karas erster Tag bei ihrem neuen Job verläuft derweil anders als erwartet, nachdem sie ihren neuen Chef Snapper Carr kennengelernt hat.
Während National City von der Debatte um Alien- und Menschenrechte in Atem gehalten wird, wird ein Attentat auf den Präsidenten ausgeübt. Supergirl und das DEO bekommen die Aufgabe, ihn zu beschützen und die Täter zu finden. Alex schließt sich derweil mit Ermittlerin Maggie Sawyer zusammen, um in dem Fall zu ermitteln. Kara sucht indes nach dem entkommenen Mon-El, den sie für den Täter hält.
Als Kara und Alex im Fall des Mordes an einem unregistrierten Außerirdischen ermitteln, führt sie eine Spur zu einem Fightclub von Außerirdischen, der von Roulette betrieben wird. Während sie versuchen, die Kämpfe aufzuhalten, finden sich Supergirl und der Marsianer Manhunter im Kampf gegen einen überraschenden Gegenspieler wieder.
Supergirl muss eine ruchlose neue Gang besiegen, die mit Alientechnologie ausgestattet wurde. Als Cadmus ein Video an das DEO schickt, realisiert das Team, dass von dort die Ausstattung der Kriminellen kommt. Kara besorgt Mon-El derweil einen Job als Praktikant bei CatCo. James trifft unterdessen eine wichtige Entscheidung, und Lena lädt Kara zu einer Wohltätigkeitsveranstaltung ein.
Der Guardian feiert sein Debüt in National City, nachdem ein Parasit Supergirl ihre Kräfte gestohlen hat. Mon-El schlägt einen neuen Karrierepfad ein, der ihn dazu bewegt seine Motive zu überdenken. Alex sieht sich mit einer neuen Realität konfrontiert.
Alex und Maggie haben nach den vorherigen Missverständnissen viel zu klären; nach einer Aussprache sind beide zu einer Freundschaft bereit. Während J’onn mit wiederkehrenden Visionen zu kämpfen hat, hält Cadmus-Chefin Lillian Luthor Mon-El gefangen und droht bei jeglichen Fluchtversuchen J’onn zu töten. Diese Situation nutzt Lillian, um Kara zu erpressen. Eine totgeglaubte Person schafft es, Kara und Mon-El im Kampf gegen einen Cyborg doch noch zu retten.
Kara, Alex, Winn, James, Mon-El und Eliza feiern gemeinsam Thanksgiving und wollen einige Geheimnisse ans Tageslicht bringen. Es kommt jedoch anders, denn kurz darauf erliegen in der Alien-Bar sämtliche Besucher einem tödlichen Virus. Auch Mon-El war zu der Zeit in der Bar und schwebt in Lebensgefahr. Währenddessen bleibt für Kara offen, wofür Cadmus ihr Blut brauchen könnte. Das mysteriöse Projekt „Medusa“ scheint eine Schnittstelle dieses und vieler weiterer Details zu sein. Teil 1 - Supergirl - S02E08 Teil 2 - The Flash - S03E08 Teil 3 - Arrow - S05E08 Teil 4 - DC's Legends of Tomorrow - S02E07
Kara erfährt von dem verschwundenen Mädchen Izzy und möchte dabei helfen sie wieder zu finden. Trotz des Verbots ihres Bosses ermittelt sie auf eigene Faust. Als sie Mon-El um Hilfe bittet, landen beide auf einem anderen Planeten. Hier werden Menschen als Sklaven verkauft, und die rote Sonne stellt Kara und Mon-El vor ein zusätzliches Problem … Derweil gibt sich Alex wegen ihrer neuen Beziehung die Schuld an Karas Verschwinden.
Kara unterrichtet Mon-El und beide kommen zu dem erfreulichen Ergebnis, dass er nun bereit ist, ihr auch außerhalb des Trainingsraumes Unterstützung zu leisten. Nachdem Livewire aus dem Gefängnis ausgebrochen ist und das Polizeipräsidium angreift, will Supergirl sie so schnell wie möglich wieder hinter Gitter bringen. Der erste gemeinsame Einsatz von Supergirl und Mon-El läuft allerdings nicht wie geplant ...
Das Verhältnis zwischen Kara und Mon-El ist angespannt, nachdem er ihr seine Gefühle gestanden hat. Zusätzlich wird sie von Alex enttäuscht, da diese ihren Geburtstag lieber mit Maggie verbringen will. Ein sogenannter weißer Marsbewohner kommt nach National City und jagt M’gann, um sie zurück auf den Mars zu bringen, damit sie dort ihre Strafe als Verräterin absitzen kann. Hank und Supergirl wollen sie beschützen und bringen sie zum DEO. Das stoppt den Jäger allerdings nicht ...
Nachdem Metallo aus dem Gefängnis ausgebrochen ist und Lillian Luthor befreit hat, wird Lena Luthor von der Polizei als Verantwortliche festgenommen. Trotz einer erdrückenden Beweislage weigert sich Kara daran zu glauben, dass ihre Freundin schuldig ist. Sie setzt sich für Lena ein und möchte deren guten Ruf wieder herstellen. Unterdessen hat Alex sich endlich dazu durchgerungen, Maggie der gesamten Bande vorzustellen, und Alex und Mon-El kommen sich doch näher ...
Der mysteriöse Mr. Mxyzptlk verkündet überaus starke Gefühle für Kara, nachdem er sie anscheinend aus der fünften Dimension beobachtet hat. Unterdessen ist Alex aufgeregt, da sie erstmals den Valentinstag mit ihrer Freundin Maggie verbringen wird. Die ist allerdings gar kein Freund von diesem Feiertag und so kommt es zwischen den beiden zum ersten großen Streit ... Auch Kara und Mon-El planen ihren ersten Valentinstag zusammen.
Jeremiah Danvers kommt zurück zum DEO, um dort erneut mit den trainierten Agents zu arbeiten – das allerdings ohne jegliches Briefing oder eine genaue Inspektion seiner Person und seiner Fähigkeiten. Cadmus, Alex und Kara sind überglücklich, ihren Vater wieder zu sehen. Als die Familie das mit einem gemeinsamen Essen feiern möchte, kippt die Stimmung deutlich, als ein misstrauischer Mon-El beginnt, Jeremiah über seine plötzliche Rückkehr im Detail auszufragen.
Als Alex sich auf die Suche nach Jeremiah macht, ermittelt Kara bezüglich einer ganzen Serie von Alien-Kidnappings. Unterdessen müssen sich die beiden Schwestern auch eingestehen, dass sie einige Regeln brechen müssen, um einen neuen Komplott zu vereiteln ... Um Cadmus zu stoppen muss Kara sich dazu bereit erklären, mit Carr als Supergirl ein exklusives Interview zu führen.
Mit einer Fernsehbotschaft eines neuen Bösewichts wird Mon-El dazu aufgefordert, auf seinen Planeten zurückzukehren. Anscheinend steht der neue Gegner in enger Verbindung mit Mon-El. Als Kara erfährt, dass er nicht die ganze Wahrheit über seine Vergangenheit preisgegeben hat, hat das Konsequenzen für ihre Beziehung. Derweil bringt Winns Freundin Lyra ihn in Schwierigkeiten, und der Musikmeister attackiert Supergirl.
Ein Kopfgeld wurde auf Supergirl ausgesetzt; Aliens aus fernen und nahen Galaxien attackieren daher National City und wollen sich Kara schnappen. Währenddessen laufen Alex und Maggie Emily – Maggies Exfreundin – über den Weg, die für eine Woche in der Stadt ist. Hank bekommt derweil eine interessante Aufgabe von Präsident Marsdin ...
Lenas Exfreund, Jack Spheer, kommt nach National City, um seinen großen Durchbruch in der Nanotechnologie bekanntzumachen. Diese hat angeblich die Kraft alle bestehenden Krankheiten auszurotten und Erkrankte zu heilen. Für die anstehende Konferenz bittet Lena Kara um Unterstützung, die vor Ort merkt, wie sehr sie es vermisst, Reporterin zu sein. Sie interviewt Jack und bringt so eine große investigative Welle ins Rollen, und das birgt Gefahren für alle ...
Alex wird entführt, und ihr Entführer droht sie umzubringen, sollte Supergirl einen berüchtigten Kriminellen nicht aus dem Gefängnis entlassen. Weil Supergirl und Maggie schon häufig unterschiedliche Ansichten hatten, wenn es um die Festnahme von Kriminellen ging, sind sie dieses Mal dazu gezwungen, zusammenzuarbeiten, um Alex zu retten. Derweil macht Rhea Lena einen überaus interessanten Vorschlag ...
National City wird von Phorianern angegriffen. Zwar sind diese normalerweise eine friedvolle Rasse mit telekinetischen Fähigkeiten, aber keiner kann genau sagen, wozu sie fähig sind, und was sie planen ...
Königin Rhea vom Planeten Daxam versucht, die Weltherrschaft an sich zu reißen und die Erde zu besetzen. Daher wird Supergirl von der Präsidentin damit beauftragt, die Invasion zu stoppen und Rhea auszuschalten. Während Kara mit der Anordnung hadert, tritt plötzlich Cat Grand auf den Plan, die zu vermitteln versucht. Doch der Plan geht nicht auf ...
Rhea bedient sich mittels silbernem Kryptonit Supermans Wahrnehmungskraft. Dieser fängt an zu halluzinieren und sieht anstelle von Supergirl seinen Erzfeind General Zod, den er in einem Duell besiegen will. Eine weitere Schlacht fordert Supergirls Kräfte: Sie fordert Rhea ganz im Sinne der Tradition der Daxamites zu einem Einzelkampf heraus. Wird sie sich behaupten können und National City retten?