Im Kampf gegen Supergirl hat sich Lex einen entscheiden Vorteil verschafft: Er ist unsterblich und besitzt Superkräfte. Um ihn zu besiegen, muss das Team erst einmal dafür sorgen, dass ihr Feind wieder verwundbar wird. Zudem hat Lex durch geschickte Manipulation des Codes von Obsidian North einen Großteil der Menschheit in seine Gefolgschaft verwandelt. Alle anderen will er erbarmungslos vernichten.
Alex und das Team können Lex unschädlich machen und der Justiz übergeben. Sie hoffen darauf, dass er endlich seine gerechte Strafe erhält. Seit dem Kampf gegen Lenas Bruder sitzt Supergirl in der Phantomzone fest, wo sie unerwartet ihren Vater wiedersieht. Das Team holt sich unterdessen Unterstützung von Silas, der ihnen helfen soll, Supergirl zu befreien.
J'onn und M'gann finden den geschwächten Silas in dessen Wohnung. Er berichtet von einem Phantom, das ihn attackiert hat und anschließend verschwunden ist. Das Wesen fällt weitere Menschen an und sorgt dafür, dass sie ihre Seelen verlieren. Das Team muss sich beeilen, um Kara aus der Phantomzone zu holen und das freigelassene Phantom wieder einzusperren.
Gemeinsam mit ihrem Vater sucht Kara einen Weg aus der Phantomzone. Als der endlich gefunden scheint, trifft sie eine folgenschwere Entscheidung. Ihr Team macht unterdessen weiterhin Jagd auf das geflohene Phantom, das vielen Unschuldigen die Seelen raubt. Karas Befreiung muss allerdings warten, bis das Wesen unschädlich gemacht wird.
Um Kara zu befreien, müssen Nia und Brainy eine gefährliche Mission erfüllen: Sie planen eine Zeitreise, um an eine Probe von Karas DNA zu kommen. Sie landen im Jahr 2009, in welchem Alex zum ersten Mal eine Verletzung bei ihrer Adoptivschwester bemerkt hat. Doch das Team wird von Naxim Tork entdeckt, der Außerirdische einsperrt und in einer Sammlung ausstellt: Da kommen ihm Brainy, Nia und Kara gerade recht.
Nia und Brainy sitzen noch immer im Jahr 2009 fest und versuchen, an Karas DNA zu gelangen. Allerdings macht ihnen Naxim Tork zunächst einen Strich durch die Rechnung. Obwohl es Kara und ihren Freunden doch noch gelingt, Naxim Tork unschädlich zu machen, hat ihr Vorgehen schwerwiegende Konsequenzen.
Endlich kann sich das Team auf Rettungsmission begeben: Alex, Nia und die anderen machen sich mit dem festgenommenen Phantom und Karas DNA auf den Weg in die Phantomzone, um ihre Freundin zu befreien. Doch ihr Plan verläuft nicht reibungslos – und so durchlebt jedes Teammitglied seinen persönlichen Albtraum.
Nach der Rückkehr aus der Phantomzone wird Kara von Albträumen geplagt. Das Team will mit einer Überraschungsparty ihre Rettung feiern. Das lenkt Kara zumindest kurzzeitig von ihren schrecklichen Erlebnissen ab. Sie stürzt sich zudem sofort wieder in die Arbeit. Doch ausgerechnet ihr nächster Auftrag ist eine Exklusiv-Story über die kürzlichen Phantomattacken.
Während Nyxly mit Nias Unterstützung versucht, aus dem Reich der Träume zu entkommen, kümmert sich Supergirl um eine Reihe von Raubüberfällen, die offenbar von einer Gruppe Häftlinge ausgeführt wird. Kelly lernt unterdessen ein Waisenkind namens Joey kennen, das sie mit seinen Aussagen zutiefst erschüttert.
Nia befreit Nyxly aus der Traumwelt. Im Gegenzug erhält sie einen Tag mit ihrer verstorbenen Mutter. Obwohl dieser Deal viele Gefahren birgt, verhilft er Nia auch zu einer wichtigen Erkenntnis. Supergirl kämpft unterdessen für Gerechtigkeit im Falle des Ormfells: Das Gebäude war für Sozialwohnungen vorgesehen, doch ein großes Unternehmen zeigt ebenfalls Interesse an dem Komplex.
Nyxly kommt ihrem Ziel, einen mächtigen Stein mit besonderen Fähigkeiten zu erschaffen, immer näher. Dafür muss sie allerdings zuerst ihren alten Widersacher Mxy besiegen und in einen Kristall verbannen. Mit speziellen Handschellen wollen Supergirl und ihr Team Nyxly zu Strecke bringen. In der Zwischenzeit begibt sich Lena auf eine emotionale Reise in die Vergangenheit.
Supergirl und ihre Crew machen weiterhin Jagd auf Nyxly. Sie müssen sie stoppen, bevor sie ihren dunklen Plan in die Tat umsetzen kann. Währenddessen kommen andere Hilfsbedürftige zu kurz: Kelly bittet das Team um Unterstützung, denn beim Einsturz des Ormfell-Gebäudes wurden viele Menschen schwer verletzt. Das örtliche Krankenhaus ist überlastet und gerade den mittellosen Opfern der Katastrophe wird kaum geholfen. Kelly ist verzweifelt, doch dann steht John Diggle vor ihrer Tür.
Um Nyxly aufzuhalten, müssen Supergirl und ihr Team magische Totems aufspüren – und das, bevor ihre Widersacherin die Gegenstände findet. Als klar wird, dass ein Totem ganz in der Nähe ist, beginnt ein Wettlauf der gegnerischen Lager, der im Kampf um das Relikt gipfelt. Dabei wird es beschädigt. Dennoch versuchen beide Seiten ihren jeweiligen Teil des Totems zu aktivieren, indem sie eine Mission meistern.
Nyxly ist ihren Gegnern schon wieder einen Schritt voraus: Sie spürt das Totem des Mitgefühls auf und aktiviert es. Sie ist verwundert, weil es dafür offenbar keiner Prüfung bedarf, doch schon bald merkt Nyxly, dass sehr wohl eine Challenge auf sie wartet. Das Totem überträgt nämlich das Mitgefühl sämtlicher Menschen auf sie – und so muss sich die Schurkin plötzlich mit einer ungewohnten Flut von Emotionen auseinandersetzen, während die Bürger der Stadt aufeinander losgehen.
Um an das Totem der Hoffnung zu gelangen, setzt Nyxly auf Erpressung: Sie entführt William und macht sich das Totem des Mutes zunutze. In der Zwischenzeit sind Kelly und Alex am Ziel ihrer Träume. Sie werden durch Esmes Adoption endlich Eltern.
Wenn Supergirl und ihr Team das Totem der Träume vor Nyxly aufspüren wollen, müssen sie zu allem bereit sein, denn ihre Gegnerin ist ihnen schon wieder einen Schritt voraus. Sie hat ein Portal in die Welt der Träume hergestellt und macht sich auf die Suche nach dem Totem. Mit ihrem Eintritt in die Parallelwelt gelingt es jedoch einem Monster, aus dem Portal zu entwischen. Die Crew muss sich also zwei Missionen gleichzeitig stellen.
Nyxly regiert gemeinsam mit Lex die Welt – allerdings in der Zukunft. Doch ihre Schreckensherrschaft findet durch Nyxlys Tod ein jähes Ende. Um seine Partnerin zu retten, begibt sich Lex in die Vergangenheit. Supergirl und ihr Team finden unterdessen das Totem der Liebe und nutzen es, um Nyxly festzusetzen.
Das Totem der Wahrheit entlarvt Nyxlys wahre Gefühle. Sie will es außerdem nutzen, um Lex’ Aussagen zu bestätigen. Weil Esme ihre Kräfte nicht unter Kontrolle hat, gibt Kara deren Adoptivmutter Alex ungefragt Ratschläge, was zum Konflikt zwischen den beiden führt.
Um die Macht der Totems zu vereinen und damit den All-Stein zu bekommen, überschreiten Nyxly und Lex jede Grenze. Dabei treffen sie Alex besonders hart, denn sie entführen deren Tochter Esme. Das kleine Mädchen trägt das Totem der Liebe in sich – und Lex ist zu allem bereit, um es zu beschaffen. Supergirl sieht nur eine Möglichkeit, um ihre Feinde aufzuhalten. Doch ihr Plan birgt große Gefahr.
Nyxly und Lex scheinen durch den Allstein übermächtig zu sein. Die Menschen speisen sie durch ihre Energie und verlieren dadurch ihre Stärke. Supergirl bleibt nur eine Möglichkeit: Sie muss einen Appell an die Bürger richten und diese zum Widerstand aufrufen. Nur wenn sie an sich selbst glauben, können sie zu ihrer Kraft zurückfinden und Lex und Nyxly schwächen.