Sam und Dean kämpfen gegen die Finsternis: Düstere Wolken hinterlassen eine tollwutähnliche Infektion, die sich über Kontakt mit dem Blut der Opfer rasch weiterverbreitet. Eine geheimnisvolle Frau scheint dahinter zu stecken.
Sam verheimlicht seine Infektion weiterhin vor Dean und macht sich allein auf die Suche nach einem Gegenmittel. Dean kümmert sich um Jenna und Baby Amara, das einige Überraschungen bereithält.
Sam und Dean müssen Castiel helfen, der von Rowena mit einem Zauber belegt wurde. Crowley ist mit der heranwachsenden, seelenfressenden Amara unterdessen überfordert.
Sam und Dean machen sich in ihrem Impala auf die Spur eines neuen gefährlichen Wesens. Auf ihrem Trip stoßen die Brüder auch auf ganz persönliche Geheimnisse und begegnen erneut ihrem verstorbenen Vater.
Die Winchester-Brüder untersuchen eine Reihe von Morden, die auf den Fall "Lizzie Borden" zurückführen. Die junge Frau wurde 1892 verdächtigt, ihren Vater und ihre Stiefmutter mit einer Axt umgebracht zu haben, doch die Tat konnte nie abschließend geklärt werden.
Crowley verzweifelt an seiner Ziehtochter Amara, der Verkörperung der Finsternis. Sie entzieht sich seiner Kontrolle und verschlingt immer mehr Seelen. Doch Sam und Dean sind ihr auf der Spur.
Sam und Dean werden von Sheriff Donna Hanscum zu einem neuen Fall gerufen: ein Killer mit Hasenmaske treibt sein Unwesen und die Brüder sollen das mörderische Langohr dingfest machen.
Sam und Dean jagen einen Mörder, der es auf ganz besondere Wesen abgesehen hat: Freunde und Begleiter, die in der kindlichen Imagination leben. Ihr plötzlicher Tod hinterlässt die Kinder traumatisiert. Bei den Ermittlungen treffen die Winchester-Brüder auch auf Sams früheren unsichtbaren Freund Sully.
Amara richtet immer mehr Unheil an: Sie tötet mit Blitzen, richtet ihren Zorn vor allem gegen Gläubige und macht auch vor den Engeln nicht halt. Dean versucht zu verstehen, warum er so unter dem Bann von Amara steht, während Sam und Crowley einen gefährlichen Plan entwickeln.
Sam sitzt mit Luzifer in der Hölle fest und bekommt von ihm ein Angebot. Natürlich lehnt der er kategorisch ab und glaubt ihm kein Wort. Er hofft vielmehr auf die Hilfe seines Bruders. Doch Luzifer nimmt Sam mit auf eine Reise in Sams Vergangenheit.
Sam und Dean befassen sich mit einem mysteriösen Mordfall in einem Altersheim. Eine Zeugin hat ein Wesen gesehen, dass auf eine böse Banshee hindeutet. Dieser weibliche Geist aus der keltischen Mythologie kündigt sich mit einem Schrei an.
Claire bittet Dean und Sam verzweifelt um Hilfe. Sie glaubt, dass die Morde, die vor kurzem in Sioux Falls passiert sind, übernatürliche Gründe haben. Sheriff Mills behauptet entgegen, dass Claire in letzter Zeit Probleme hat und ganz normale Menschen verdächtigt und angreift.
Dean und Sam untersuchen einen neuen Fall: Am Valentinstag wurde die Babysitterin Stacy auf grausame Weise ermordet - man hat ihr das Herz herausgerissen. Die Recherchen der Winchester-Brüder führen zu einem alten Fluch.
Sam sucht weiter nach einem Weg, um Amara zu bezwingen und stößt dabei auf eine Spur in der Vergangenheit: Im Zweiten Weltkrieg hatten die Nazis Artefakte gesammelt, um mit ihrer Kraft den Krieg zu gewinnen. Darunter soll ein von Gott berührter Gegenstand gewesen sein.
Dean und Sam erfahren vom Tod des Wrestlers Larry 'The Hangman' Lee, den sie als Kinder sehr bewundert hatten. Sie besuchen seine Beerdigung und erfahren, dass er sich selbst umgebracht haben soll. Doch dann geschieht ein Mord und die Winchesters sind mitten in einem neuen Fall.
In Grand Rapids ist ein kleines Mädchen in ein unerklärliches Koma gefallen. Sam und Dean ermitteln und vermuten zunächst, dass ein Poltergeist dahintersteckt. Dann finden sie heraus, dass Bobby vor Jahren einen ähnlichen Fall in der gleichen Gegend bearbeitet hat.
Sam und Dean verfolgen einen Werwolf-Fall in Idaho. Einige Menschen sind bereits gestorben, zwei Wanderer werden vermisst. Nach einem Tipp der Barkeeperin Rose unternehmen die Geisterjäger einen gefährlichen Ausflug zu einer Hütte im Nationalpark.
Crowley ist im Besitz eines Artefakts, das von Gott berührt wurde. Er bietet Dean und Sam ein Treffen an. Inzwischen kümmert sich Rowena um das Wohlergehen von Amara, die vom Angriff der Engel geschwächt ist.
In Colorado wird eine junge Frau namens Libby vermisst. Vor Ort erfahren Sam und Dean von Sheriff Tyson, dass noch mehr Personen verschwunden sind und sich die Bevölkerung große Sorgen macht. Bald sind die Brüder einem nackten, grünäugigen Monster auf der Spur.
Amara entfesselt einen tödlichen Nebel auf eine Kleinstadt und Sam und Dean versuchen mit Hilfe des Sheriffs die Stadt zu retten. Währenddessen trifft Metatron auf Chuck, der ihm ein interessantes Angebot macht ...
Sam und Dean führen ein Gespräch mit Chuck, nachdem er sie davon überzeugt hat, dass er tatsächlich Gott ist. Sie unterhalten sich mit ihm über die Lage der Welt, doch mit Amara, der Finsternis, kann auch er zunächst nicht weiterhelfen.
Während Gott und Luzifer streiten, versuchen die Winchesters zwischen den beiden zu vermitteln. Die Aussprache zwischen Vater und Sohn ist dringend nötig - schließlich steht die gesamte Schöpfung auf dem Spiel, denn Amara droht alles zu vernichten.
Gott ist geschwächt und weder Castiel noch Crowley oder die Winchesters haben eine Idee, wie sie Amara jetzt noch aufhalten könnten. Die Sonne droht bereits zu verglühen ...