Nach dem Verlust ihrer Mutter, dem Tod von Castiel und der Zestörung von Crowley stehen Sam und Dean vor einem Scherbenhaufen. Sie können Lucifers Sohn Jack nicht aufhalten. Jack hat seine verheerenden Kräfte nicht unter Kontrolle, somit bleibt für Dean die einzige Lösung, ihn aus dem Weg zu räumen. Doch Sam sieht in Jack ein unschuldiges Kind. Nicht nur die Winchesters sind hiner Jack her, sondern auch drei Engel, die seine Kräfte selbst nutzen wollen.
Der Höllenprinz Asmodeus reißt in der Unterwelt die Kontrolle an sich und gibt sich als Prophet Donatello aus. In dessen Gesalt versucht er Jack, der sich mittlerweile in Obhut der Winchesters befindet, dazu zu bringen, mit seinen Kräften die düstersten Kreaturen der Hölle zu befreien. Noch immer sind sich Sam und Dean nicht einig, wie sie fortan mit Jack verfahren sollen. Währenddessen befindet sich Mary bei Lucifer in der apokalyptischen Parallelwelt, wo sie auf einen Doppelgänger von Michael treffen.
Die Hellseherin Missouri Mosley bittet die Winchesters um Hilfe. Ein Geist hat es auf sie und ihre Familie abgesehen. Gemeinsam mit Sheriff Jody Mills versucht Dean, Missouris Sohn James und ihre Enkelin Patience zu beschützen. Da die beiden seit vielen Jahren von Missouri entfremdet leben, ahnen sie nicht, dass Patience die Kräfte ihrer Großmutter geerbt hat und damit in höchster Lebensgefahr schwebt. Zeitgleich arbeitet Sam weiterhin daran die Kräfte von Jack unter Kontrolle zu bekommen, doch der Fortschritt hält sich in Grenzen. Sam befürchtet, dass die stets negativen Auswirkungen von Jacks Fähigkeiten dafür sprechen, dass er nicht zum Guten bekehrbar sein wird.
Mehrere Patienten der Trauer-Therapeutin Mia Vallens sind ums Leben gekommen. Sam, Dean und Jack untersuchen die geheimnisvollen Todesfälle und stellen fest, dass es sich bei Mia tatsächlich um eine Gestaltenwandlerin handelt. Mia behauptet, dass sie ihre Fähigkeiten lediglich dazu einsetzt, um Menschen beim Abschied von ihren Lieben zu helfen. Hinter den Morden würde vielmehr Buddy stecken, ein anderer Gestaltenwandler und der Ex-Freund der Therapeutin. Im Verlauf des Falls müssen die Winchesters und Jack ihrer eigenen, unbewältigten Trauer ins Auge sehen.
In einer verlassenen und heruntergekommenen Psychiatrie wird ein Teenager getötet, während sein bester Freund Shawn vollkommen traumatisiert zurückbleibt. Auch Dean kann Shawn nicht zum Sprechen bringen, während Sam herausfindet, dass der einstige Chefarzt der Klinik Lobotomien an seinen Patienten durchführte. Als Shawn verschwindet, muss Dean selbst ins Reich der Toten vordringen, um dem Ursprung der Heimsuchung auf die Spur zu kommen. Dabei begegnet er unerwartet auch der neuen, weiblichen Inkarnation des Todes.
Sam und Dean sind wieder mit Castiel vereint und auch Jack lernt ihn nun kennen. In einer verschlafenen Westernstadt wird ein Polizeibeamter ermordet und dessen Onkel schwört Rache. Sam stellt fest, dass ein Ghoul sein Unwesen treibt und Dean erkennt in dem Ungeheuer den berühmten Gesetzlosen Dave Mather. Für Dean wird die Konfrontation mit dem Revolverhelden zur Erfüllung eines Jugendtraums.
Sam und Dean suchen nach dem verschwundenen Jack und auch Asmodeus ist Lucifers Sohn auf den Versen. Lucifer gelingt die Flucht vor Michael und kehrt äußerst geschwächt in seine eigene Welt zurück. Unterdessen untersuchen die Winchesters mehrere Morde an Hexen. Dabei stellen sie fest, dass es der Killer tatsächlich auf Rowena abgesehen hat und er eine ganz persönliche Verbindung zu den britischen Men of Letters besitzt. Castiel muss feststellen, dass die anderen Engel einen dunklen Plan verfolgen, zu dessen Umsetzung sie Jack unbedingt brauchen.
Die Winchesters lassen sich auf einen Deal mit einem Crossroads-Dämon ein. Im Gegenzug für einen Zauberspruch, mit dem sie Jack aufspüren können, sollen die Winchesters eine geheimnisvolle Truhe von einem gewissen Luther Shrika stehlen.
Jack möchte Sam und Dean beweisen, dass er seine Kräfte kontrollieren und sie auch für das Gute einsetzen kann. So versucht er mit Hilfe der Traumläuferin Kaia Sam und Deans Mutter Mary aus der Parallelwelt zu retten. Als sie von Engeln angegriffen werden, öffnen Jack und Kaia gemeinsam ein Portal, doch Sam und Dean finden sich plötzlich an einem ganz anderen, furchtbaren Ort wieder. Zeitgleich wird Patience Turner von Visionen geplagt. Sie widersetzt sich ihrem Vater und wendet sich an Jody Mills.
Sam und Dean sind noch immer vermisst. Jody Mills nimmt Kontakt mit Claire Novak auf und bittet sie bei der Suche nach den Winchesters um Hilfe. Jody und Claire hoffen, dass die Träumläuferin Kaia sie auf die richtige Spur führen wird. Zeitgleich sorgt sie sich um die beunruhigenden Visionen von Patience Turner. In der Parallelwelt werden Sam und Dean währenddessen von einer düsteren Gestalt attackiert, die furchtbare Pläne für sie hat.
Donna Hanscums Nichte Wendy wird entführt. Obwohl Donna eher an einen menschlichen Kidnapper glaubt, wendet sie sich dennoch an Sam und Dean. Tatsächlich deuten die Spuren auf Butterfly, einen Serienentführer, der bereits seit zwölf Jahren die Gegend in Nebraska unsicher macht. Dean macht eine grausame Entdeckung, als er herausfindet, dass die früheren Opfer geschlachtet und ihre Einzelteile online an Monster verkauft wurden.
Dean erliegt einem Liebeszauber von Jaime Plum, die gemeinsam mit ihrer Schwester Jennie jenes magische Buch stehlen, das die Winchesters einst der Familie Loughlin entwendeten. Überraschend taucht Rowena wieder auf, um Sam und Dean bei ihrer Jagd nach dem Buch zu helfen. Natürlich verfolgt sie dabei auch ein äußerst eigennütziges Ziel. Zeitgleich tun sich Castiel und Lucifer zusammen um aus der Gefangenschaft von Asmodeus zu entkommen.
Luzifer ist geschwächt und auf Hilfe angewiesen. In seiner Not lässt er sich auf einen Deal mit der Gesundbeterin Sister Jo ein. Inzwischen erfährt Asmodeus von einem Weg in die Parallelwelt.
Jack und Mary finden in der "apokalyptischen Welt" einen Verbündeten: Bobby Singer. Unterdessen geraten Sam, Dean und Castiel auf eine falsche Spur.
Sam und Dean sammeln die magischen Zutaten die sie brauchen, um einen Spalt in die apokalyptische Welt zu öffnen. Dabei entdecken sie einen mysteriösen Schwarzmarkt für Reliquien.
Als Sam und Dean einen Geist verfolgen, der in einem Plüsch-Dino steckt, geraten die Brüder in die Welt der Animationsserie "Scooby Doo" und erleben ein Zeichentrickabenteuer.
Die Suche nach den fehlenden Zutaten für den Zauber-Spruch führt Sam und Dean zu einem Bunker aus den 1920er-Jahren. Dort entdecken sie eine Gefangene aus einer anderen Zeit.
Nach der Landung in der apokalyptischen Welt machen sich Dean und Ketch auf die Suche nach Mary und Jack. Im Himmel hat jetzt Lucifer das Sagen, doch er muss sich mit Schwester Jos Kritik rumschlagen.
Sam und Dean müssen Rowena stoppen, die auf einer tödlichen Mission ist. Währenddessen sucht Castiel im Himmel nach Engeln - ihre Anzahl ist leider beträchtlich geschrumpft.
Erzengel Gabriel ist zurück. Er plant einen Rachefeldzug gegen die Halbgötter, die ihn an Asmodeus verkauft haben. Inzwischen wird Jacks übertriebenes Selbstvertrauen zur Gefahr.
Sam, Dean, Castiel und Gabriel müssen zusammenarbeiten, wenn sie Mary und Jack sicher nach Hause bringen wollen. Unterdessen kann Rowenas Begegnung mit Luzifer alles verändern.
Jack ist fasziniert von seinem Vater Lucifer und kommt ihm näher. Mary weigert sich ihre Gefolgschaft im Stich zu lassen. Unter Zeitdruck schlagen Sam und Dean vor, ihre Anhänger so lange in ihre Welt zu evakuieren, bis sie einen Weg finden, Michael zu schlagen. Doch bevor der Exodus gelingen kann, geraten Arthur und Charlie in eine Falle. Es kommt zu einer dramatischen Konfrontation und zu einem folgenschweren Bündnis in der apokalyptischen Parallelwelt.
Die Flüchtlinge aus der Paralllwelt beginnen sich in ihrem neuen Zuhause zurecht zu finden und die Winchesters nehmen gemeinsam mit Castiel und Jack ihre Jagd wieder auf. Doch schon bald werden sie erneut von Michael angegriffen. Eine impulsive Entscheidung von Dean könnte das Leben der Winchesters und den Kampf zwischen Gut und Böse für immer verändern.