Der Dämon hat den Wagen von Dean, Sam und ihrem Vater John mit einem Truck gerammt und die Winchesters dem sicheren Tod überlassen. Während einer von ihnen tatsächlich mit dem Tode ringt, müssen sich die beiden überlebenden Familienmitglieder einem alten und mächtigen Gegner stellen.
Sam und Dean Winchester haben keine Ahnung, wo sich der Dämon, der einst ihre Mutter tötete, versteckt. Als sie auf der Mailbox ihres Vaters eine Nachricht einer Frau namens Ellen hören, beschließen sie, sie aufzuspüren. Dabei kommen sie einem mörderischen Clown auf die Spur.
Sam und Dean Winchester schließen sich dem Vampirjäger Gordon an. Doch als sie erfahren, dass sich Gordons Opfer nur noch von Rinderblut ernähren, versuchen sie, den fanatischen Jäger in seinem Blutrausch aufzuhalten. Die Geisterjäger werden plötzlich zu Beschützern der furchterregenden Kreaturen.
Dean und Sam Winchester treffen Neil Levine, einen Collegestudenten, der bei einem Autounfall seine Freundin verloren hat. Getrieben von seinem Kummer, gelingt es ihm, sie wieder zum Leben zu erwecken. Doch er hat einen gnadenlosen Zombie erschaffen, der sich nun an jedem rächen will, der ihn zu Lebzeiten betrogen hat.
Sam und Dean lernen den modernen Hippie Andy Gallagher kennen. Er verfügt über erstaunliche Fähigkeiten, um seine Freunde zu immer neuen Gefallen zu überreden. Aber steckt er auch hinter den Selbstmorden, denen sie reihenweise zum Opfer fallen? Und verbindet ihn mit Sam ein schreckliches Schicksal als Opfer des Dämons?
Sam und Dean Winchester untersuchen die brutale Ermordung blonder Frauen, die alle in demselben Apartmenthaus lebten. Sie finden heraus, dass der Geist des ersten amerikanischen Serienmörders H.H. Holmes dahintersteckt. Gegen den Willen ihrer Mutter Ellen schließt sich Jo den beiden Brüdern an und wird vom Dämon gefangen genommen.
Sam und Dean untersuchen den Mord an einem Rechtsanwalt und seiner Frau, die kurz vor ihrem Tod einen Geist gesehen haben wollen. Doch Ballard und Sheridan von der örtlichen Polizei erfahren vom Vorstrafenregister der Winchester-Brüder und bringen sie hinter Gitter. Erst als Ballard bald darauf auch von einem Geist heimgesucht wird, beginnt sie den Brüdern Glauben zu schenken.
Dean und Sam untersuchen den Tod zweier Männer, die vor ihrem Tod angeblich von Höllenhunden gejagt wurden. Dabei stößt Dean auf einen Dämon der Menschen im Tausch gegen ihre Seele Wünsche erfüllt. Der Dämon führt ihn in große Versuchung als er ihm anbietet, was Dean sich mehr wünscht als alles andere: seinen Vater.
Das Städtchen Rivergrove in Oregon wird von einem tödlichen Virus heimgesucht: Der teuflische Erreger zwingt seine Opfer, zu töten. Die Brüder Sam und Dean Winchester untersuchen den mysteriösen Fall. Bis sich Dean selbst ansteckt. Kann er seinem Schicksal entkommen?
Nachdem Dean seinem Bruder Sam erzählt hat, was ihm ihr Vater kurz vor seinem Tod offenbart hat, setzt sich Sam heimlich nach Indiana ab. Dort trifft er eine Frau, die seine hellseherischen Fähigkeiten teilt. Sie warnt ihn vor seinem baldigen Tod. Dean erfährt inzwischen, dass Gordon hinter seinem Bruder her ist. Verzweifelt versucht er ihn zu retten.
Sam und Dean untersuchen rätselhafte Todesfälle in einem kleinen Hotel in Connecticut. Sie stoßen auf Zeichen von Hoodoo und ein kleines Mädchen mit einem imaginären Freund, der realer zu sein scheint, als die Erwachsenen ahnen.
Sam und Dean Winchester untersuchen eine mysteriöse Serie von Raubüberfällen: Plötzlich rauben bisher unbescholtene Angestellte ihre eigene Bank aus und begehen nach dem Überfall Selbstmord. Hat eine fremde Macht die Kontrolle über sie übernommen? Oder hatte es am Ende nur den Anschein als seien sie die Täter?
Sam und Dean Winchester untersuchen mehrere mysteriöse Morde. Die Täter behaupten, sie seien von einem Engel besucht worden und handelten in Gottes Namen. Als die Brüder herausfinden, dass die Opfer alle für unaufgeklärte Verbrechen verantwortlich sind, beginnt Sam tatsächlich an die Existenz des Todesengels zu glauben.
Nach dem Anruf eines aufgebrachten Sams, der schon seit über einer Woche vermisst wird, rast Dean zu ihm. Er findet ihn in Blut getränkt, aber Sam kann sich nicht daran erinnern, was passiert ist. Während der Ermittlungen sind die Brüder geschockt, als sie ein Video sehen, das zeigt, wie Sam einen anderen Jäger kaltblütig umbringt. Das führt dazu, dass Sam glaubt, seine böse Seite würde nun doch Überhand nehmen.
Sam und Dean bitten ihren Familienfreund und Jägerkollegen Bobby um Hilfe, nachdem sie wegen einiger grausamer und unerklärbarer Ereignisse auf einem lokalen College-Campus ratlos sind. Bobby hat einen Verdacht bezüglich der Morde und dem immer schlimmer werdenden Bruderzwist.
Während Sam und Dean eine verlassene Straße entlang fahren, werden sie von einer blutenden Frau namens Molly erschrocken, die aus heiterem Himmel auftaucht und um Hilfe schreit, denn ein verrückter Farmer jagt sie. Sam und Dean untersuchen den Fall und finden heraus, dass der Mann eigentlich ein wütender Geist ist, der jedes Jahr zur gleichen Zeit eine Person tötet. Nun soll Molly sein nächstes Opfer werden.
Sam und Dean Winchester untersuchen eine Mordserie: Die Morde passierten immer eine Woche vor Vollmond. Bei der Obduktion wurde festgestellt, dass allen Opfern das Herz fehlt. Die beiden Brüder vermuten aufgrund der Spuren an den Leichen, dass ein Werwolf hinter den Morden steckt. Sam und Dean beginnen mit ihren Nachforschungen und befragen die Sekretärin des letzten Mordopfers. Es scheint so, als wäre der Werwolf auch hinter der jungen Frau her. Da die Geisterjäger davon überzeugt sind, dass er wieder morden wird, beschließt Sam, die attraktive Sekretärin rund um die Uhr zu beschützen. Währenddessen macht sich Dean auf die Jagd - und macht eine verblüffende Entdeckung...
Sam und Dean machen einen Trip nach Hollywood, um am Set eines Horrorfilms den Tod eines Schauspielers zu untersuchen, da das Gerücht entstand, der Schauspieler sei von einem Geist ermordet worden. Sie finden heraus, dass der Tod ein Werbetrick war, aber als die ausführenden Produzenten und der Studiodirektor getötet werden, merken Sam und Dean, dass sie es mit einem verfluchten Filmset zu tun haben.
Als sie über einen Geist hören, der Häftlinge tötet, entschließen sich Sam und Dean, dass der beste Weg, den Geist zu untersuchen, der von drinnen ist und sie lassen sich in die staatliche Strafanstalt einweisen. Als der FBI-Agent Henricksen auftaucht, stellt es sich jedoch als größere Herausforderung heraus, wieder aus dem Gefängnis zu entkommen, als den Geist zu finden.
Dean wird von einem Dschinn attackiert und in eine Welt befördert, in der seine Mutter lebt, Sam in die Jurafakultät geht und mit Jessica verlobt ist. Dean lebt mit seiner Freundin Carmen ein ganz normales Leben. Nachdem er jedoch beginnt, ein seltsames Mädchen zu sehen und heraus findet, dass alle Leute, die er und Sam in der Vergangenheit gerettet haben, gestorben sind, muss sich Dean entscheiden. Neues, sicheres Leben, in dem jeder lebt, den er liebt oder zurückkehren zur Jagd?
Sam wird von dem gelbäugigen Dämonen entführt und findet sich in einer Geisterstadt mit einigen anderen Kindern, die spezielle Fähigkeiten haben, wieder. Sie finden heraus, dass der Dämon sie zusammen gebracht hat, um einen Anführer für seine Armee zu finden. Um Sam zum Kämpfen anzuregen, zeigt der Dämon ihm, was wirklich mit Mary passiert ist. Dean bittet Bobby um Hilfe, um Sam zu finden, bevor die Schlacht beginnt, aber er kommt zu spät...
Nach dem Kampf zwischen Jake und Sam muss Dean für seinen Bruder das ultimative Opfer leisten. In der Zwischenzeit hat der gelbäugige Dämon seinen neuen Diener und plant, die Höllendiener freizulassen.