Sam hat die Tore der Hölle nicht verschlossen. Er liegt im Sterben und der Tod kommt um ihn mitzunehmen. Verzweifelt betet Dean zu allen Himmelswesen um seinen Bruder zu retten. Ex-Engel Castiel muss sich inzwischen damit abfinden, dass er ein menschlicher Erdenbewohner geworden ist.
Die von Luzifer persönlich auserwählte Dämonin Abaddon wurde von den Winchesters schon mehrmals bekämpft, taucht aber erneut auf: Das Höllengeschöpf will ihren ebenfalls dämonischen Widersacher Crowley aus dem Weg räumen. Doch Sam und Dean haben da ein Wörtchen mitzureden.
Castiel macht als Obdachloser irdische Erfahrungen. Vetrauensselig gerät er in Gefahr, als April ihn in seine Wohnung lockt. Sam, dem es inzwischen wieder bestens geht, und Dean wollen Castiel helfen, haben aber Schwierigkeiten, ihn aufzuspüren.
Im Haus der "Men of Letters" entdecken die Geisterjäger Sam und Dean einen uralten Computer. Mit Hilfe der besonders IT-versierten Charlie wollen sie das Gerät als Engelsdetektor benutzen. Doch zuvor machen sie ungewollt Bekanntschaft mit Dorothy und der bösen Hexe aus dem "Zauberer von Oz".
Um einen Mord aufzuklären, bedienen sich Sam und Dean eines besonderen Zaubers: Da der einzige Zeuge "Colonel", der Hund des Toten, ist, verschafft sich Dean die Fähigkeit, die Sprache des Tieres zu verstehen. Das klappt zunächst bestens - doch leider nimmt Dean im Laufe der Zeit immer mehr tierische Verhaltensweisen an.
Während Dean Castiel bei der Aufklärung eines Falles hilft, machen sich Sam und Kevin an die Entzfifferung der Engelstafel. Ein uralte "elamische" Keilschrift könnte erklären, mit welchem Zauber Metatron die Engel aus dem Himmel verbannte.
Dean wird von Sonny, einem alten Bekannten, zu einem Geister-Fall gerufen. Sam erfährt bei dieser Gelegenheit zum ersten Mal davon, dass sein Bruder als Jugendlicher für einige Wochen in einem Heim für schwer erziehbare Jungen verbracht hat.
Sam und Dean werden nach South Dakota gerufen. Dort wurden in einem kleinen Ort vier Menschen umgebracht. Die Brüder finden heraus, dass alle vier Opfer einer christlichen Sekte angehörten, die von ihren Mitgliedern ein Keuschheitsgelübde verlangt.
Verfeindete Engelstruppen liefern sich einen erbitterten Kampf: Sam und Dean untersuchen ein blutiges Massaker bei dem zahlreiche Engel ihr Leben verloren haben. Bald darauf wird auch noch Castiel entführt.
Der Prophet Kevin ist tot. Dean kommt kaum über den Verlust hinweg und muss nun aber Sam befreien. Castiel kommt ihm zu Hilfe und schlägt vor, den Engel aus Sams Gehirn auszutreiben. Doch er weiß nicht recht, wie er die schwierige Prozedur durchführen soll.
Mit der "ersten Klinge" könnte Crowley Abaddon töten und wieder König der Hölle werden. Doch für sein Vorhaben benötigt er Deans Hilfe. Zwar möchte Dean selbst, dass Abaddon vernichtet wird, doch er zögert, mit Crowley zu gehen und seinen Bruder Sam zurückzulassen.
Sam und Dean treffen auf einen alten Bekannten: Ex-Jäger Garth lebt nun glücklich mit seiner Frau unter friedliebenden Werwölfen. Doch bald stellt sich heraus, dass es auch weniger freundliche Beißer gibt, die es auf die beiden Winchester-Brüder abgesehen haben.
Dean und Sam ermitteln in einem kuriosen Todesfall in Stillwater, Minnesota: Das ehemals sehr füllige Opfer ist als Leiche plötzlich spindeldürr. Ist Hexerei im Spiel oder handelt es sich um eine Racheaktion von "Slim Jim"? Die Winchester-Brüder müssen Undercover auf Spurensuche gehen.
Sam und Dean stellen fest, dass es im Hauptquartier der "Men of Letters" spukt. Der unruhige Geist scheint Sam und Dean gut zu kennen. Ex-Engel Castiel erfährt indessen, dass es noch eine weitere Engelspartei gibt, die einen Weg gefunden hat, mit den Menschen auf der Erde friedlich zusammen zu leben.
Die etwas tölpelhaften Ghostfacers Ed und Harry tauchen wieder auf. Für Sam und Dean sind sie jedoch keine ernsthafte Konkurrenz. Ihre Aufgabe ist es, den "Thinman" ausfindig zu machen: Das mysteriöse Phänomen treibt sich in der Social Media Community herum.
Crowley steckt in Schwierigkeiten. Er gibt sich mit der Dämonin Lola einem hemmungslosen Blutrausch hin, während Dean vergeblich versucht Kontakt mit ihm aufzunehmen. Dummerweise verrät Lola Crowleys Gegenspielerin Abaddon nicht nur wie es um Crowley steht, sondern auch dass Dean hinter der "ersten Klinge" her ist.
Sam wird in eine Stadt gerufen, in der sich unbescholtene Bürger plötzlich in Killer verwandeln. Sam erinnert ihr Verhalten an ihn selbst - als er keine Seele hatte. Und es gibt noch mehr Verbindungen in die eigene Vergangenheit: Sein Vater Henry Winchester hatte in den 50-er Jahren am gleichen Ort mit einem ganz ähnlichen Fall zu tun.
Gerangel um die Engel: Metatron, Gottes Schreiber und Sekretär, lässt mit Hilfe von Engel Gadreel verfeindete Engel töten. Wer jedoch Metatrons Ruf folgt, darf in den Himmel zurückkehren. Er versucht sogar, Castiel auf seine Seite zu ziehen. Doch der ruft stattdessen die Winchester-Brüder zu Hilfe.
Sam und Dean werden nach Sioux Falls gerufen. Hier hat Sheriff Jody Mills einen Vampir getötet, als dieser versucht hatte, die auf der Polizeiwache unter Arrest stehende Teenagerin Annie anzugreifen.
Sam und Dean sind in Chicago, wo sich eine Unterwelt rivalisierender Mafia-Familien gebildet hat: Die zu den Formwandlern gehörenden Lassiters konkurrieren mit Julian Duval und seinen Werwölfen um die Macht über die Stadt.
Castiel nimmt einen von Metatrons Gefolgsleuten, den Engel Ezra, gefangen. Die Winchester-Brüder sollen Castiel dabei helfen, Ezra zu verhören, um mehr über Metatrons Pläne und die Organisation seiner Truppen zu erfahren.
Die Winchesters werden nach Missouri gerufen. Dort sind bei der Explosion einer Eisdiele mehrere Menschen und einer von Castiels Engeln umgekommen. Im Laufe der Ermittlungen sieht es so aus, als handele es sich um ein Selbstmordattentat, das im Namen von Castiel ausgeführt worden ist.
Nach Deans Attacke auf Gadreel mit der "ersten Klinge" sperren Sam und Castiel Dean in der Geheimkammer ein. Durch die Macht der Waffe scheint Dean immer unberechenbarer zu werden. Während Sam und Castiel nach Gadreel suchen, wendet sich Dean an Crowley.