Penny und Sheldon vermissen Leonard, der sich auf einer Expedition befindet. Also versuchen sie, sich gegenseitig abzulenken. Amy und Bernadette besuchen unterdessen einen Wissenschaftskongress. Als zwei Männer ihnen in einer Bar Drinks spendieren, sind sie völlig aus dem Häuschen – bis Bernadette eine unbedachte Bemerkung über Sheldon macht …
Leonard ist heimlich drei Tage früher von seiner Expedition zurückgekehrt, um ein wenig ungestörte Zeit mit Penny zu haben. Als Sheldon davon Wind bekommt, ist er tödlich beleidigt und treibt Leonard mit seiner Zickigkeit in den Wahnsinn. Howard kämpft unterdessen mit den Folgen einer Östrogen-Creme, mit der er seine Mutter eingerieben hat: Da er dabei keine Handschuhe trug, gelangten die weiblichen Hormone über seine Haut in seinen Körper und spielen dort nun verrückt …
Raj veranstaltet für seine Freunde eine wissenschaftliche Schnitzeljagd. Leonard schlägt vor, nicht in den bekannten Paar-Konstellationen anzutreten, sondern in bunt gemischten Teams. Während niemand große Lust hat, mit Wissenschafts-Niete Penny auf Tour zu gehen, stellen Howard und Amy während des Spiels fest, dass sie mehr gemeinsam haben als gedacht. Leonard hingegen muss erfahren, was für eine ehrgeizige Zicke Bernadette sein kann …
Als Amy und Sheldon zusammen „Jäger des verlorenen Schatzes“ sehen, macht Amy einige Bemerkungen, die Sheldon den Film verleiden. Natürlich will er jetzt auch etwas schlecht machen, was ihr am Herzen liegt. Leonard nutzt unterdessen aus, dass Penny ein schlechtes Gewissen hat, weil er so unter seiner Mutter leidet. Allerdings kommt sie ihm irgendwann auf die Schliche. Auf Leonard wartet eine böse Überraschung …
Amy soll ein wissenschaftliches Projekt an Sheldons Universität betreuen. Zuerst findet er nichts dabei. Doch dann reden ihm seine Freunde ein, wie schrecklich es ist, mit dem Partner zusammenzuarbeiten. Außerdem blamiert Sheldon Amy vor ihren neuen Kollegen ... Auch Bernadette und Howard geraten wegen der Arbeitsplatzfrage in einen erbitterten Streit.
Howard plant anlässlich des Jahrestages seines ersten Dates mit Bernadette eine romantische Überraschung: Er hat einen Song geschrieben, den die Clique musikalisch begleiten soll. Daraufhin entwickelt Penny den Ehrgeiz, Leonard auch mit einer romantischen Aktion zu beeindrucken. Allerdings will ihr nichts Tolles einfallen ... Sheldon entdeckt unterdessen ein neues Element und dreht wegen des Erfolges durch. Doch dann stellt sich heraus, dass sein Fund purer Zufall war ...
In einer Drogerie trifft Sheldon sein Idol Professor Proton und macht sich erneut bei ihm unbeliebt. Als Professor Proton dann auch noch ausgerechnet Leonard um seine Meinung zu einer wissenschaftlichen Arbeit bittet, ist bei Sheldon der Ofen aus. Raj und Howard geraten unterdessen aneinander, weil Howard sich zunächst darüber lustig macht, dass sein Kumpel mit den Mädels Schmuck bastelt, dann aber mit High-Tech-Geräten selbst mitmischt ...
Leonard fischt eine längst überfällige Leih-DVD aus seiner Rumpelkiste, die einst auf Sheldons Kundenkarte ausgeliehen wurde. Sheldon bleibt erstaunlich ruhig, stellt allerdings eine Bedingung: Bis Leonard die DVD zurückgegeben hat, muss er einen extrem kratzigen Wollpulli tragen. Das Problem: Die Videothek existiert nicht mehr ... Penny wäscht unterdessen Rajs Ex-Flamme Lucy den Kopf und löst damit eine verhängnisvolle Kettenreaktion aus.
Mrs. Wolowitz lädt die Clique zum Thanksgiving-Dinner ein. Natürlich passt das Sheldon gar nicht, weswegen er sich entsprechend unleidlich aufführt. Allerdings entdeckt er ungeahnte Gemeinsamkeiten mit Bernadettes strengem Vater Mike, der ebenfalls eingeladen ist - sehr zum Leidwesen von Howard. Außerdem findet Penny heraus, dass die Las-Vegas-Hochzeit mit ihrem Ex Zack entgegen ihrer Annahme gar kein Fake war. Leonard ist davon selbstverständlich wenig begeistert ...
Sheldon hadert immer noch mit seinem wissenschaftlichen Versagen bei der Entdeckung des Super-Elements. Mit Hilfe seines alten Freundes Wil Wheaton lernt er allerdings, mit seinem Scheitern umzugehen. Dann macht ihm Leonard jedoch einen Strich durch die Rechnung. Bernadette und Howard beherbergen unterdessen Raj, der vorübergehend seine Wohnung räumen muss. Dass die Gastfreundschaft in eine Ehekrise mündet, hätte wohl keiner der Beteiligten gedacht ...
Sheldon muss kurzfristig nach Texas reisen, da seine Schwester ihr Kind bekommt. Während er weg ist, dekoriert die Clique gemeinsam den Weihnachtsbaum und überlegt, wie es wohl wäre, wenn keiner von ihnen Sheldon je getroffen hätte: Penny wäre wohl nicht mit Leonard zusammen, Howard hätte Bernadette nicht kennengelernt, Leonard und Raj hätten eine WG gegründet und wären fett geworden, und Stuart - dem wäre es wohl nicht anders ergangen als jetzt ...
Penny konnte endlich eine kleine Nebenrolle in einer bekannten TV-Serie ergattern und freut sich wie eine Schneekönigin. Beim gemeinsamen Fernsehabend mit der Clique muss sie jedoch feststellen, dass ihre Szene herausgeschnitten wurde. Penny ist bitter enttäuscht, und Leonard tritt mit seinen Trostversuchen ständig ins Fettnäpfchen. Die Krise ist unausweichlich ... Sheldon versucht unterdessen, Humor wissenschaftlich zu analysieren, um lustiger zu werden - zum Leidwesen von Amy.
Penny schmeißt ihren Job in der Cheesecake Factory hin, um sich nur noch auf ihre Schauspielkarriere zu konzentrieren. Leonard ist davon wenig begeistert, traut sich aber nicht, Penny seine Bedenken mitzuteilen. Während Sheldon allen auf die Nerven geht, weil er sich ein paar Tage freinehmen musste und nichts mit sich anzufangen weiß, wird Amy an der Uni von einem sehr speziellen Verehrer umgarnt.
Die Jungs sind furchtbar enttäuscht, als sie keine Tickets für die Comic Con bekommen. Also beschließt Sheldon, seine eigene Convention zu veranstalten. Allerdings gestaltet es sich schwierig, Stargäste für sein Projekt zu gewinnen – bis er auf die Idee kommt, Darth-Vader-Stimme James Earl Jones zu stalken. Die Mädels finden ihre Freunde ziemlich kindisch und versuchen, etwas möglichst Erwachsenes zu unternehmen. Dabei langweilen sie sich jedoch zu Tode...
Es ist Valentinstag, und Amy hat eine ganz besondere Überraschung für Sheldon: Sie will mit ihm in einem original restaurierten Zug von 1915 zu Abend essen. Dummerweise trifft Sheldon während des Dinners einen jungen Mann, der ebenso vernarrt ist in Züge wie er... Penny und Leonard verbringen den Valentinstag zu Hause und hüten Rajs Hündchen Cinnamon. Natürlich entpuppen sich die beiden als nachlässige Tiersitter - zu Rajs Glück, wie sich herausstellt.
Die Clique ist dafür, einen Esstisch in Sheldons und Leonards Wohnung aufzustellen. Natürlich stellt sich Sheldon quer, da er jede Art von Veränderung hasst. Penny will, dass Leonard sich durchsetzt, und beharrt auf dem neuen Möbelstück. Howard bekommt unterdessen das Angebot, noch einmal zur internationalen Raumstation zu fliegen. Bernadette ist von der Idee gar nicht begeistert...
Dass sich Howard und Sheldon ständig kabbeln, ist Bernadette ein Dorn im Auge. Also setzt Howard alles daran, das Verhältnis zu Sheldon zu verbessern und die Sticheleien sein zu lassen. Sheldon findet die Idee grundsätzlich gut, kann aber seinerseits nicht auf Seitenhiebe verzichten. Leonard und Penny geraten unterdessen in eine Krise, weil Penny eine Rolle in einem schrecklichen Film abgelehnt hat, obwohl sie pleite und arbeitslos ist. Dann geht auch noch ihr Auto kaputt...
Howard und Sheldon sind noch immer gemeinsam in Texas unterwegs und wollen Sheldons Mutter einen Überraschungsbesuch abstatten. Als sie bei ihr ankommen, beobachtet Sheldon sie durch das Fenster mit einem Mann beim Sex und ist völlig außer sich... Zu Hause veranstaltet Raj unterdessen zum Unmut seiner Freunde ein Überraschungs-Krimi-Dinner, das insbesondere Penny und Leonard herausfordert.
Penny hadert mit ihrer Schauspielkarriere: Sie hat ein Rollenangebot für einen fürchterlichen Film und weiß nicht, ob sie das Richtige tut, wenn sie es annimmt. Raj plagt sich unterdessen mit einem Frauenproblem herum, das sein Gewissen ziemlich belastet. Er hat ein Date mit seiner Internetbekanntschaft Emily klarmachen können, die er zuerst verprellt hat. Doch dann meldet sich seine Ex-Freundin Lucy...
Nach einer bahnbrechenden wissenschaftlichen Entdeckung, an der er nicht beteiligt war, beginnt Sheldon daran zu zweifeln, ob seine eigene Forschung wirklich sinnvoll ist. Schließlich genießt die String-Theorie, an der er arbeitet, den Ruf, nie bewiesen werden zu können. Howard hingegen kann es kaum erwarten, Rajs Flamme Emily kennenzulernen. Als es dann allerdings so weit ist, stellt er fest, dass er die junge Frau kennt...
Um Sheldon auf andere Gedanken zu bringen, beschließen Penny und Leonard, etwas Spontanes mit ihm zu unternehmen. Dabei überraschen sie Bernadette und Amy in einer Bar - die beiden hatten zuvor behauptet, verhindert zu sein. Emily möchte einen Horrorfilm mit dem ängstlichen Raj ansehen. Um sich nicht vor ihr zu blamieren, will Raj ihn sich vorher mit Howard zu Gemüte führen.
Als Sheldon erfährt, dass Arthur Jeffries alias Professor Proton gestorben ist, reagiert er erstaunlich gefasst. Da das Begräbnis aber auf den „Star Wars“-Tag fällt, beschließt er, sich lieber die Science-Fiction-Filme anzusehen, anstatt zur Beisetzung zu gehen - mit mysteriösen Folgen. Leonard und Penny besuchen hingegen lieber die Trauerfeier und geraten ausgerechnet über ihre jeweiligen abgelehnten Heiratsanträge in Streit...
Aufgrund eines Unfalls, den Howard verschuldet hat, ist Mrs. Wolowitz bettlägerig. Bernadette besteht darauf, dass sich Howard um seine Mutter kümmert und keine Krankenschwester engagiert. Allerdings wird die Pflege der anstrengenden Dame bald zur Zerreißprobe... Penny verliert unterdessen ihre Rolle als Gorilla-Girl und ist völlig verzweifelt. Was soll sie bloß mit ihrem Leben anfangen? Nur mit Raj meint es das Universum dieses Mal mehr als gut...
Bernadette und Howard suchen immer noch verzweifelt nach einer Krankenpflegerin, die nicht nach kurzer Zeit die Flucht vor Mrs. Wolowitz ergreift. Ein Brand im Comicbuchladen scheint die Lösung für ihr Problem zu sein... Sheldon wurde von der Uni dazu verdonnert, weiter zur String-Theorie zu forschen - obwohl er das Fachgebiet wechseln wollte. Diverse andere Umstände sorgen dafür, dass er völlig verzweifelt und einen folgenschweren Schritt wagt.