Für mehr als ein Jahrzehnt stand der ehemalige Spitzenagent Raymond „Red“ Reddigton ganz oben auf der Fahndungsliste des FBI. Er verhandelte die großen Deals für Kriminelle auf der ganzen Welt und wurde so als der „Berater des Bösen“ bekannt. Nun ergibt er sich seltsamerweise und macht dem FBI ein ganz besonderes Angebot: Er hilft den lange für Tod gehaltenen Terroristen Zamani zu fangen – allerdings nur unter der Bedingung, dass er ausschließlich mit Elizabeth "Liz" Keen spricht, die gerade erst von der FBI-Akademie in Quantico kommt und als frischegebackene Profilerin arbeitet. Für Liz wird dies ein unvergesslicher Einstieg in den Job werden…
Red prophezeit eine schreckliche Katastrophe. Der gefürchtete Killer, auch bekannt als „Der Freelancer“, soll wieder zuschlagen. Sein nächstes Opfer: Floriana Campo. Um dies zu verhindern, ermitteln Liz und Red nun undercover. Ressler und Meera Malik, die neu bei Reds privatem Sicherheitskommando ist, haben zum Schutz ein Auge auf sie. Zeitgleich überlegt Liz, wie es nach ihrem Fund der mysteriösen Box von Tom mit ihrem Freund weitergehen soll.
Das FBI will schon lange den chinesischen Spion Wujing fassen. Durch Red ergibt sich nun die Chance, den Agenten auf frischer Tat zu ertappen und gefangen zu nehmen. Angeblich wurde Red von Wujing angeworben, um ihn bei der Dekodierung von geheimen Nachrichten des CIA zu unterstützen. Red nimmt Liz mit zu dem Treffen und gibt sie als Entschlüsselungsexpertin aus. Nun müssen sie für Wujing eine Botschaft dekodieren, dabei aber Regierungsgeheimnisse schützen… In Ihrem Privatleben agiert Liz ebenfalls als Ermittlerin, nachdem sie von dem Doppelleben ihres Lebensgefährten Tom erfahren hat.
Liz will weiterhin herausfinden, was für ein Doppelleben Tom führt. Dabei muss sie sehr behutsam vorgehen. Auch beruflich steht sie vor einer Herausforderung, denn sie muss gegen den Drogenlord Hector Luca aussagen. Der Prozess gegen Luca gestaltet sich schwierig, da einige der Zeugen, die gegen ihn aussagen sollten, verschwunden sind. Reds Interesse ist geweckt: Er nimmt an, dass "The Stewmaker" angeworben wurde, um den Drogenboss vor einer Verurteilung zu schützen. "The Stewmaker" wird für das Verschwinden von hunderten von Menschen verantwortlich gemacht, sodass er die richtige Zielperson für den ambitionierten Reddington sein könnte...
Red informiert Liz und Ressler über Nummer 85 der Blacklist. Es handelt sich um einen geheimnisvollen, kriminellen Kurier, der nicht in der Lage ist, Schmerz zu empfinden und deshalb nicht zu stoppen scheint. Die Jagd nach ihm und dem entführten Opfer beginnt... Derweil entdeckt Liz Indizien, die Tom mit dem unaufgeklärten Mord an einem russischen Überläufer in Verbindung bringen.
Die Terroristin Gina Zanetakos, Numer 152 der Blacklist, wird gesucht. Dabei entdeckt Liz einen Plan für ein Attentat mit einem radioaktiven Sprengsatz. Außerdem ergeben sich weitere Hinweise auf Toms düstere Vergangenheit.
Red und Liz suchen Blacklist-Nummer 47. Der geistesgestörte Chemiewaffenexperte verbreitete einen sehr seltenen und sehr tödlichen Krankheitserreger in der U-Bahn von Washington, D.C.
Mike und sein Sohn Bobby spielen in einem Park in Washington, D.C. American Football, als ein abgetrennter Fuß vom Himmel fällt. Es folgt ein Flugzeugsitz, wo noch eine verkohlte Leiche draufsitzt. Vater und Sohn versuchen zu fliehen, aber sie können dem abstürzenden Cargo-Flugzeug nicht entkommen. Tom verfolgt den Flugzeugabsturz im Fernsehen, als Liz einen Anruf von ihrem Vater Sam erhält, der sich in einem Krankenhaus in Nebraska einigen Tests unterziehen muss. Obwohl er ernsthaft krank ist, überzeugt er Liz davon, ihn nicht zu besuchen. Stattdessen stattet Red Sam einen Besuch ab und versucht ihn zu „überzeugen“, dass Liz niemals die Wahrheit erfahren soll…
Der Terrorist Anslo Garrick lockt Red in ein Gebäude, wo er ihn gefangen nehmen will. Der Verbrecher und sein Team, „The Wild Bunch“, legen alle Telefon- und Internetverbindungen lahm, um den Kontakt zur Außenwelt zu unterbinden. Der FBI-Agent Ressler versucht, das Gebäude zu stürmen, wird aber von einem Schuss getroffen und verletzt. Red gelingt es zwar, sich von seinen Handschellen zu befreien und einige Waffen an sich zu reißen, doch eine Schießerei mit Anslo ist unausweichlich. Im Laufe dieses Kampfes schließt sich eine schusssichere Tür und Red und Ressler sind in einem Glaskasten gefangen und von Anslo und seinen Männern umzingelt. Nun liegt es an Liz und Aram, die Terroristen zu überwältigen und die beiden Männer zu befreien.
Liz schleust sich ins Gebäude ein und es gelingt ihr, den Störsender zu beseitigen und somit Verstärkung anzufordern. Allerdings stößt sie auf Widerstand… Ressler steht zwischen Leben und Tod und Red versucht, mit Anslo zu verhandeln. Währenddessen wird Toms Sorge um Liz immer größer und Red wird zu einem immer größeren Rätsel.
Die Ergreifung von Nr. 16, einen Mann namens Anslo Garrick, beschäftigt Red nachhaltig. Allem Anschein nach gibt es einen Maulwurf beim FBI, den es zu enttarnen gilt. Liz hat währenddessen mit einem Serienkiller aus ihrer Vergangenheit zu kämpfen. In Bezug auf ihren Ehemann ist sie erneut verunsichert, ob sie ihm vertrauen kann, denn Red warnt sie inständig vor ihm.
Dieses Mal informiert Red die FBI-Agenten, dass ein Helfer des Organisierten Verbrechens seinen nächsten Einsatz vorbereitet. Der „Alchemist“, wie er in einschlägigen Kreisen genannt wird, soll einen wichtigen Informanten der Mafia und dessen Frau beschützen. Liz und das Team bereiten sich auf einen Undercovereinsatz vor, um den „Alchimisten“ dingfest zu machen. Das Privatleben von Liz und Tom gerät in die nächste Krise. Und auch Ressler ringt mit sich auf persönlicher Ebene: Soll er seiner Ex-Freundin seinen Segen für eine neue Beziehung geben?
Red und Liz haben eine illegale Adoptionsorganisation im Visier, die Babys entführt. Red hat auf Anhieb die Vermutung, dass es sich um die „Cyprus Agency“ handelt. Da auch Liz und Tom ein Kind adoptieren möchten, sind sie von den Schicksalen der Mütter persönlich betroffen. Liz macht sich auf die Suche nach Owen Mallory, dem Boss der Organisation.
Red begegnet Madeline Pratt, einer „Femme Fatale“ aus seiner Vergangenheit, mit der er auch private Erinnerungen teilt. Das FBI steht angesichts der gewieften Geschäftsfrau vor einer großen Herausforderung. Auch Liz stellt sich einer neuen Aufgabe und muss ihre Talente in der syrischen Botschaft unter Beweis stellen...
Nachdem Liz Tom kurzfristig abgesagt hat, ist er nun alleine zur Konferenz nach Orlando geflogen. Dort trifft er auch überraschend auf Jolene. In einer Bar kommen sie sich weiter näher und Jolene ladet Tom zu sich ins Hotelzimmer ein. Inzwischen ist Liz mit einem neuen Fall beschäftigt: Mark Hastings, ein Anwalt, der seit 12 Jahren vermisst wird, taucht verstört auf einer Landstraße wieder auf. Red vermutet, dass Hasting vom „Richter“ festgehalten wurde. Offenbar hat Hastings eine falsche Anklage verursacht, und so hat sich der „Richter“ an Hasting gerächt, indem er an ihm dasselbe Strafmaß vollzog.
Reds ehemaliger Verbündeter Mako Tanida bricht aus dem Gefängnis aus. Tanida geht es weniger darum, endlich seine Freiheit wiederzuerlangen. Der japanische Mafiaboss ist von Rachsucht zerfressen und wünscht sich nichts sehnlicher, als seine Feinde leiden zu sehen. Ganz oben auf Tanidas schwarzer Liste steht FBI Special Agent Donald Ressler, dessen Freundin gerade schwanger ist. Red versucht, Ressler zu warnen. Derweil geht Tom über Leichen, um ein verstörendes Geheimnis zu bewahren.
NSA-Mitarbeiter Nathan Platt ist gerade dabei, den Prototyp einer neuen Cyber-Abwehrwaffe in Sicherheit zu bringen, als er in einen tödlichen Autounfall verwickelt wird. Es dauert nicht lange und Reds Verdacht bestätigt sich, dass Platt Opfer eines Attentats wurde – verübt vom Cyberkriminellen Ivan. Während Red nicht ohne Hintergedanken Jagd auf Ivan macht, nimmt die Polizei die Untersuchungen zum mysteriösen Verschwinden von Jolene auf. Eine erste heiße Spur führt zu Liz’ Ehemann Tom.
Erneut bittet Tom Liz seine Frau zu werden. Um ihre Deckung aufrecht zu erhalten stimmt sie zu. Liz fällt es jedoch zunehmend schwer ihre Rolle zu spielen, doch Red erinnert sie an ihr gemeinsames Ziel – Toms wahre Identität und seine Auftraggeber zu entlarven. Inzwischen gibt es aber auch einen neuen Fall: Milton Bobbit. Dieser engagiert schwerkranke Menschen für einen Mord mittels Selbstmordattentat. Im Gegenzug erhalten die Hinterbliebenen der Selbstmordopfer Kompensationszahlungen.
Liz wurde mit einem neuen Fall beauftragt: Die Pavlovich Brüder sind wieder in Washington D.C. aufgetaucht. Liz ist mit den Brüdern und ihrer Arbeitsweise bestens vertraut, waren sie doch in ihrem ersten Fall für die Entführung der Tochter des Generals zuständig. Red hat Informationen, dass die Spezialisten auf die Immunologien Li angesetzt wurden. Auch zu Hause steht Liz vor einer großen Herausforderung, sie muss weiterhin ihre Rolle gegenüber Tom spielen, um hinter sein wahre Identität zu kommen.
Emil Dusek, ein tschechischer Senator, wird des Mordes bezichtigt. Als Red von dem Fall erfährt, erkennt er die Handschrift des "Kingmakers" wieder. Das Arbeitsgebiet des "Kingmakers" ist die Politik: Er wird engagiert, um politische Karrieren zu pushen oder zu ruinieren. Sein nächster Auftrag führt ihn in die USA und Red heftet sich an seine Fersen. Inzwischen hat Liz Toms Umschlag geöffnet. Sie findet darin zwei Fotos, auf denen Red zu sehen ist, wie er das St. Adrian's Krankenhaus betritt.
Nachdem Liz nun die Wahrheit über den Tod ihres Vaters kennt, verweigert sie die Zusammenarbeit mit Red. Doch Reddington gibt sich nicht so leicht geschlagen, er stellt dem FBI einen neuen Fall in Aussicht, den selbst Liz nicht ignorieren kann: Ein Mann mit dem Codenamen „Berlin“ ist seit Jahren hinter Red her. Und nicht mal Red kennt dessen wahre Identität. Um endlich an sein Ziel zu gelangen, ist „Berlin“ jedes Mittel recht – einschließlich das Auslösen einer globalen Pandemie durch einen aggressiven Virus.
In der Nähe von Manhattan kommt es zum mysteriösen Absturz eines Gefängnistransportfliegers. Niemand weiß woher die Maschine kam oder wohin sie wollte. Das FBI wird mit dem Fall beauftragt und beginnt mit ihrer Suche nach den Insassen. Inzwischen versucht Liz Cooper zu überreden, Red in dem Fall mitarbeiten zu lassen. Nach neuesten Informationen war „Berlin“ angeblich auch an Bord des Flugzeugs. Einer der überlebenden Wachebeamten der Maschine liefert dem FBI wichtige Hinweise zu „Berlins“ Vergangenheit – „Berlin“ will sich für den Mord an seiner Tochter rächen.