Liz und Red jagen einen Mann namens Smokey Putnam, der 2 Mio. $ eines Karnevalunternehmens veruntreut haben soll und auf den nun ein Kopfgeld ausgesetzt ist. Doch die beiden werden von einem Drogenkartell angegriffen, das über die Firma Geld waschen wollte, welches Putnam veruntreut hat. Red kann schließlich einen Deal mit dem Kartell aushandeln, Putnam den Behörden übergeben und mit dem Kopfgeld sein eigenes Imperium wieder aufbauen.
Red, Liz und Cooper verfolgen einen Schmuckdieb namens Greyson Blaise. Red will ihn jedoch nicht wirklich verhaften, sondern für sein Imperium rekrutieren. Durch eine geschickte Täuschung gelingt es Red, Greyson festzunageln. Unterdessen sucht Tom nach Dennison, um die Identität der mysteriösen Leiche aus dem Koffer zu klären. Doch Red kommt ihm zuvor und tötet Dennison. Allerdings bekommt Tom ein Hinweis zur Leiche, das Wort „Oleander“.
Liz ist einem Unternehmen namens Waterday auf der Spur, das mit Auftragsmorden Konkurrenten beseitigen lässt. Unterdessen erhält Red den Auftrag, einen gewissen Rivera mit Waffen zu beliefern, doch fehlt Red das Geld, die Waffen zu besorgen. Durch einen geschickten Coup kann Red mit Hilfe von Tom die Waffen organisieren und ausliefern. Währenddessen soll ein Doktor Pete Tom dabei helfen, die Identität der Leiche aus Reds Koffer herauszufinden.
Red entwickelt ein neues Geschäftsmodell für sein Imperium. Er will ein Hotel in eine Art „Safe House“ für Kriminelle verwandeln, was ihm Geld und das Vertrauen der Unterwelt einbringen würde. Unterdessen ermittelt Liz auf einer Pferderennbahn wegen eines getöteten Pferdes. Nick, der ebenfalls versucht mehr über die Leiche aus Reds Koffer herauszufinden, wird von einem Unbekannten ermordet, der den Koffer an sich nimmt.
Liz jagt einen Terrorverdächtigen namens Ilyas Surkov, der für einen Bombenanschlag verantwortlich sein soll. Unterdessen vertraut sie Tom an, dass sie glaubt, Red sei für die Ermordung von Nick verantwortlich. Er hatte zuvor Nachforschungen über die Leiche in Reds Koffer angestellt hat. Als Tom sich auf die Suche nach Nicks Forschungsergebnissen macht, erhält er einen Anruf von Red, der über Toms Ermittlungen gegen ihn längst Bescheid weiß.
Liz erhält Insiderinformationen von Red, dass eine Organisation namens „The Travel Agency“ den Mord an Mitchell Dunning plant. Doch bevor Liz und Navabi Dunning in Sicherheit bringen können, wird dieser vor seiner Haustür erschossen. Unterdessen setzt Red Tom unter Druck und verspricht, dass noch mehr Leute sterben werden, falls er seinen Koffer nicht zurück bekomme. Doch Tom bleibt entschieden, Red auffliegen zu lassen.
Liz und Red untersuchen gemeinsam einen Fall bei dem mehrere illegale Einwanderer ertrunken sind. Red, der gute Verbindungen zum Schmugglerring hat, versucht mit dem Kopf der Bande, „The Irishman“, einen Deal auszuhandeln. Doch er wird von seinem ehrgeizigen Sohn Colin umgebracht, der auch für die toten illegalen Einwanderer verantwortlich ist. Red tötet Colin und rettet Dembe das Leben, als er einen Anruf erhält, dass Tom verschwunden ist
Liz findet heraus, dass Tom verschwunden ist, doch Red ist dem Entführer schon längst auf der Spur. Ian Garvey, der Entführer, versucht mit Tom als Druckmittel ein Treffen mit Red zu arrangieren. Doch Tom kann fliehen und will sich schwer verletzt mit Liz treffen, um ihr zu berichten, was die DNA-Proben der Knochen aus Reds Koffer ergeben haben. Aber Garvey kommt den beiden zuvor. Red ist der Einzige, der Liz und Tom jetzt noch retten kann.
Nach dem brutalen Mord an ihrem Ehemann Tom gibt Liz ihr altes Leben auf und sucht einen Neuanfang an einem geheimen Ort irgendwo in Alaska. Hier kennt niemand ihre Geschichte, ihren Namen oder die Abgründe ihrer Trauer. Doch als eine unerwartete Bedrohung sie in einen erbarmungslosen Überlebenskampf zwingt, muss Liz sich auf ihre alte emotionale und körperliche Stärke stützen, um zu überleben.
Als Red die Task Force anleitet, eine Person auf der Blacklist zu finden, die ihre Machtposition dazu nutzt, sensible Informationen an den Meistbietenden zu verkaufen, sieht sich Ressler dem Risiko ausgesetzt, sein doppeltes Spiel aufzudecken. In der Zwischenzeit plant Liz den nächsten Schritt, um die Mörder ihres Ehemanns zu finden und zur Strecke zu bringen.
Als Red sich auf die Jagd nach einem Schatz macht, zieht er die Aufmerksamkeit von Abraham Stern auf sich. Dieser ist ein gerissener Manipulator, der sein Leben und das Leben vieler Unschuldiger aufs Spiel setzt. Das alles nur, um den Wohlstand wiederzuerlangen, der ihm von Geburt aus gegeben war. Unterdessen befindet sich Liz auf einem dunklen Pfad, der sie dazu bringt, die Methoden eines der gefährlichsten Verbrecher der Blacklist zu studieren.
Als Liz mit Red zusammenarbeitet, um nach Toms Mördern zu suchen, beginnt sie allmählich Reds Motive zu hinterfragen, der zunehmend in seine alte kriminelle Vergangenheit zurückfällt. Unterdessen holt die Task Force die Hilfe eines Brandstifters ein, um einen anderen zu fangen.
Als Leichen in einem verlassenem Waldstück entdeckt werden, liefert Red der Task Force Informationen über eine Organisation namens „Die unsichtbare Hand“. Eine Gruppe, die sich gegen diejenigen richtet, deren Handlungen moralisch verwerflich, aber völlig legal sind. Währenddessen springt Red ein, um einen seiner Angestellten zu unterstützen und Liz entdeckt einen wichtigen Hinweis in ihren Ermittlungen an Toms Mord.
Red bringt die Task Force auf „Das Alibi“, einen Mann, der seinen Kunden perfekte Alibis verschafft. Dazu findet er Doppelgänger, die zum Tatzeitpunkt die genaue Routine des Mörders nachahmen, so dass später Zeugen aussagen, ihn nicht am Tatort gesehen zu haben. Die Task Force kommt ihm auf die Schliche und verhindert einen Mord. Doch Red entführt „Das Alibi“, um ihn vor dem FBI zu schützen und dafür Gefallen von ihm einfordern zu können.
Während die IRS Reds Unternehmen auf den Kopf stellt, um ihn wegen Steuerbetrug zu überführen, ist Liz dem Nash Syndikat auf der Spur. Unterdessen brechen in New York eine Reihe seltsamer Krankheiten aus. Es stellt sich heraus, dass Pattie Sue Edwards, eine Biochemikerin, die sich an dem Mörder ihres Mannes rächen will, die Krankheiten in Umlauf gebracht hat, um den Mörder über seine DNS ausfindig zu machen.
Ein Zeuge bestärkt Liz in ihren Vermutungen, Garvey habe Tom getötet. Red sieht sich gezwungen einzugreifen und besagten Zeugen aus dem Weg zu räumen. Indes werden Liz und das FBI mit einem Fall betraut, in dem ein Serienkiller handgemachte Schwerter benutzt, um seine Opfer zu töten. Doch dieses Mal wurden handelsübliche Waffen benutzt und die Spur führt zu einem ehemalige Profiler, der Serienkiller ermordet, indem er ihre Methoden kopiert.
Anna-Gracia Duerte ist eine 17-jährige Mörderin, die zwangsverheiratet wurde und nach fast drei Jahren Missbrauch ihren Mann tötete. Sie hat es sich zur Aufgabe gemacht, Leidensgenossinnen zu helfen und steht deswegen auf der Blacklist. Liz und Red bekommen in einem besonders brisanten Fall Unterstützung von ihr. Red sieht die Chance, durch sie an ein Druckmittel gegen Garvey zu kommen.
Um Macht über Garvey zu erlangen, sucht Red nach Zarak Mosadek. Dieser ist ein Opiumzüchter aus Afghanistan und ebenfalls mit dem Nash Syndikat verbunden. Dank eines ausgeklügelten Plans gelingt es Red, Mosadek in Paris in eine Falle zu locken und zu verhören. Es stellt sich heraus, dass sein Sohn von den Taliban entführt wurde. Im Austausch für die Sicherheit seines Sohnes soll Mosadek Red versprechen, seine Verbindung zu Garvey zu kappen.
Damit Mosadek seine Geschäfte mit Garvey ungestört fortsetzen kann, soll sich Garvey zunächst mit Red treffen. Unterdessen verwanzt Liz Jennifers Jacke und erfährt, dass Garvey plant, Red zu töten. Um Garveys Plan zu vereiteln, wendet sich Red an Raleigh Sinclair. Dieser lässt sich als Garvey-Double verkleidet auf ein Treffen mit Modasek ein und es kommt zu einer schockierenden Wendung.
Die junge Maybelle wird verstört am Straßenrand gefunden. Sie glaubt, dass etwas namens Ollo hinter ihr her ist. Als das FBI den Fall übernimmt, finden die Agenten heraus, dass Maybelles Wahnvorstellungen auf einem Buch aus den Siebzigern basieren. Als Maybelle auch noch aus dem Krankenhaus entführt wird, nehmen Samar und Liz die Verfolgung auf. Doch wird Samar bei dem Versuch ebenfalls gekidnappt, worauf Liz Red um Hilfe bittet.
Während Red auf der Jagd nach den Knochen Garvey zu einem Auktionshaus folgt, versucht das FBI die immer noch die entführte Samar zu befreien. Aram findet heraus, dass es sich bei dem Entführer um einen gewissen Lawrence Devlin handelt, ortet dessen Handy und nimmt die Verfolgung auf. Unterdessen wird Samar zu einem Feld verschleppt, wo Lawrence plant, sie zu töten. Samar kann sich befreien, gerät aber bei ihrer Flucht in Lebensgefahr.
Red und Liz sind auf der Jagd nach Sutton Ross, der im Besitz der Tasche mit den Knochen ist. Dabei finden sie zunächst raus, dass er und seine Helfer Ravai Desai gekidnappt haben. Dieser arbeitet am sogenannten Maxwell Project, bei dem es um Roboter geht, die Menschen dabei helfen, in gefährliche Gegenden zu gelangen. Nachdem das FBI Ross dazu bekommt, ihnen Desai auszuhändigen, gelingt es Ross mit Liz zu flüchten.