Nach den schrecklichen Ereignissen in Baltimore schließen sich Captain Chandler und seine Mannschaft einer Widerstandsorganisation an, die aus dem Untergrund agiert und Amy Granderson zu Fall bringen will. Während Rachel versucht, den Kranken zu helfen, setzen Slattery und der Rest der Crew alles daran, die Kontrolle über die Nathan James zurückzugewinnen.
Die Mannschaft der Nathan James ist fest entschlossen, den Impfstoff in großen Mengen herzustellen und ihn anschließend zu verteilen. Nachdem Captain Chandlers Familie sicher an Bord ist, erlaubt der Captain seiner Crew, an Land zu gehen und dort nach ihren Familien zu suchen. Wer kann seine Angehörigen wiederfinden? Und werden jene, denen das gelingt, überhaupt zum Schiff zurückkehren?
Die USS Nathan James kehrt zurück nach Hause nach Norfolk auf der Mission, das Heilmittel massenweise herzustellen. Tom Chandler schickt seine Crew los, ihre eigenen Freunde und Familien zu finden nachdem seine eigene Familie nun sicher an Bord ist. Er überlegt kurzzeitig, das Schiff zu verlassen, um bei seiner Familie bleiben zu können. Slattery und Andrea Garnett haben wenig Glück bei der Suche nach ihren Familien, Kara Foster findet hingegen ihre Mutter.
Die Crew der Nathan James entdeckt, dass das Krankenhausschiff USNS Solace zur See geschickt wurde, um auf Dr. Scotts Heilmittel zu warten. Kapitän Chandler sieht eine Möglichkeit, ein weiteres Schiff zu ihrer Flotte hinzuzufügen während Rachel versucht, ein Labor zu finden, das besser ausgestattet ist als ihres. Als die Solace keine Reaktion auf die Funksprüche zeigt, gehen Chandler und sein Team an Bord - und sehen sich Auge in Auge mit einem unerwarteten Gegner.
Kapitän Tom Chandler und seine Crew duellieren sich mit Vertretern der britischen Marine, während Slattery einen Söldner befragt, was dieser über ein Schiff zu sagen hat, welches sich um Verletzte kümmert. Gegen Sean und Declan Ramsey beginnt ein riskantes Katz-und-Maus-Spiel, bei dem Torpedos und Raketen abgefeuert werden. Rachel Scott muss indes all ihr Können als Ärztin aufbieten, um einen Patienten zu retten, der wichtige Informationen in sich trägt.
Kapitän Tom Chandler ist einer neuen Bedrohung auf den Fersen, die er bis in den Norden Floridas verfolgt. Dort versammelt U-Boot-Kapitän Sean Ramsey eine stetig wachsende Gefolgschaft hinter sich, um einen Plan zu verfolgen, über dessen Ausformung niemand etwas Genaues weiß. Dr. Rachel Scott entdeckt derweil eine geheime Formel, an der ihr Mentor einst gearbeitet hatte. Dank der Hilfe von Schiffskoch 'Bacon' findet sie einen Weg, das Heilmittel großflächig verteilungsfähig zu machen.
Während XO Slattery sich bemüht, dem U-Boot zu entkommen, infiltrieren Chandler und sein Team zu Land ein eingezäuntes Gelände. Sie wollen dabei den zum US-Präsidenten ernannten ehemaligen Minister Jeffrey Michener aus den Händen von Sean Ramsey befreien. Außerdem befinden sich dort dessen Bruder Ned Ramsey, der dem norwegischen Wissenschaftler Niels vorschreibt, Experimente an Kindern durchzuführen.
Rachel versucht nach wie vor, die Formel zusammenzusetzen, die ihr Mentor Dr. Hunter aufgestellt hatte und die teilweise verloren ging. Zu allem Überfluss muss sie sich mit der Tatsache arrangieren, dass ihr Todfeind Niels nun an Bord der Nathan James ist. Chandler versucht indes, den Regierungsbeamten Jeffrey Michener auf seine Seite zu ziehen, der einer Gehirnwäsche unterzogen wurde.
Dr. Scott steht kurz vor dem Durchbruch, während sich Chandler und sein Team an Land auf die Suche nach Labormaterialien begeben.
Rachel arbeitet fieberhaft an einer effizienteren Version des Heilmittels, während Alisha eine Nachricht dekodiert, die auf einem erbeuteten Handy gespeichert ist.
Nachdem eine Nachricht gesendet wurde, wonach die Navy in eine Katastrophe geraten ist, setzt Chandler alles daran, das Netzwerk zu infiltrieren und das Vertrauen der Amerikaner zurückzugewinnen.
Die Nathan James ist gefangen zwischen dem U-Boot und den zivilen Blockaden.
Für die Besatzung der Nathan James gibt es nun nur noch das Ziel, das Heilmittel zu verteilen. Dazu sendet sie eine Nachricht an die Bevölkerung, sich an designierten Häfen zu versammeln.