New York, 1958, Midge Maisel führt ein perfektes Leben mit Ehemann und Kindern in ihrem schicken Apartment an der Upper West Side. Doch als sie nach einer überraschenden Wendung entscheidet statt Hausfrau Stand-Up-Komikerin zu werden, erscheint das allen außer ihr wie eine verrückte Idee.
Midges Leben gerät ins Trudeln, nachdem Joel sie verlassen hat. Midges und Joels Eltern geraten aneinander, während sie versuchen ihre Familie zusammenzuhalten. Susie drängt Midge wieder auf die Bühne zu gehen und ihre Stimme zu finden.
Nach einer weiteren Verhaftung findet sich Midge in rechtlichen Schwierigkeiten wieder, was sie dazu zwingt sich auf Susies Gewieftheit zu verlassen. Abe geht mit einem interessanten Vorschlag auf Moishe zu. Lenny Bruce bietet unkonventionelle Inspiration für Midges Nummer.
Midge beginnt ihr ehemals perfektes Leben hinter sich zu lassen. Susie zeigt Midge bei einer Tour der New Yorker Comedy-Clubs, wie es läuft. Rose erfreut sich ein bisschen zu sehr an Midges neuen Wohnverhältnissen.
Midge lässt sich auf eine neue Arbeit ein und macht dabei einige skurrile Freunde. Susie widmet sich weiter mit Nachdruck der Aufgabe, Midges Karriere weiterzubringen, muss aber ein paar Rückschläge einstecken. Sowohl Midge als auch Joel erfahren die Kehrseiten ihres neuen Lebensstils.
Midge findet eine andere Art Publikum, für das sie auftreten kann, sehr zu Susies Verärgerung. Abe wird die Erfahrung eines Lebens angeboten. Die Weissmans kommen für ein Familienessen zusammen. Susie beweist endlich ihre Fähigkeiten als Managerin.
Mit Susies Hilfe verpasst Midge im Gaslight ihrem Auftritt den Feinschliff. Abe überrascht die Frauen mit einem Gast zum Abendessen, was Rose auf eine emotionale Talfahrt schickt. Während Joel auf seine Beförderung hinarbeitet, denkt er sich einen neuen Plan aus. Midge facht eine Kontroverse an, nachdem sie eine große Komikerin getroffen hat.
Im Finale der ersten Staffel kümmern sich Midge und Susie um die Folgen von Midges spontaner Spitze gegen eine berühmte Komikerin. Die Spannungen im Weissman-Haushalt sind noch hoch und Rose macht einige mutige Veränderungen. Midge und Joel kommen für Ethans Geburtstagsparty wieder zusammen.