Die Geiselnahme steckt allen noch tief in den Knochen. T.C. wurde sogar wegen einer posttraumatischen Belastungsstörung vorübergehend vom Dienst freigestellt. Während die Notaufnahme mit den Opfern eines schrecklichen Motorradunfalls beschäftigt ist, werden Zuständigkeiten neu verteilt: Jordan muss sich wegen rabiater Behandlungsmaßnahmen verantworten, und Topher übernimmt den Job als Chef der Nachschicht. Derweil begibt sich T.C. außerhalb der Arbeit mit Tricia auf eine Rettungsaktion in der Wildnis.
T.C. trifft der harte Klinikalltag mit voller Wucht. Zunächst versucht er mit Kenny und Paul, das Leben einer Frau zu retten, deren Mann sie versehentlich angeschossen hat – leider vergeblich. Noch bevor sie den Verlust der Patientin verarbeiten können, wird das Team zu einem dramatischen Notfall auf einer Teenager-Party gerufen. Ein junger Footballstar schwebt in Lebensgefahr und T.C. muss einen riskanten Eingriff wagen. Jordan und Kenny kümmern sich derweil um eine Schönheitskönigin. Die junge Frau befindet sich in einem beängstigenden Zustand.
Nach einem schrecklichen Autounfall kommen eine schwangere Frau und ein junges Pärchen schwer verletzt in die Notaufnahme des San Antonio Memorial Hospital. T.C., Jordan und Scott tun alles, um das Leben der beiden Teenager zu retten, die offenbar gegen den elterlichen Willen heiraten wollten. Jordan und Gwen kümmern sich derweil um die Schwangere, deren Verlobter in Afghanistan stationiert ist. Doch das Unfalltrauma hat dramatische Folgen für die Frau und ihr ungeborenes Baby.
T.C., Joey und Gwen leisten einem Fallschirmspringer am Ort seines Absturzes erfolgreich Erste Hilfe – doch im OP treten plötzlich Komplikationen auf. Außerdem behandeln T.C., Topher und Ragosa einen Hausmeister, der einen Stromschlag erlitten hat. Nach und nach zeigen merkwürdigerweise auch dessen Familienmitglieder schwere Krankheitssymptome. Unterdessen sorgen sich Jordan und Paul um eine Studentin, die mit Fieber in die Notaufnahme gekommen ist – ein Fall, aus dem Paul eine wichtige Lektion als Arzt lernt.
Als ein radioaktiv verstrahlter Patient eingeliefert wird, bricht in der Nachtschicht das Chaos aus. Topher veranlasst die sofortige Quarantäne und verriegelt die Notaufnahme. Während Paul, Ragosa und Kenny den Patienten versorgen, eilen T.C., Drew und Gwen zum Ort einer Massenkarambolage, bei der ein Polizist schwer verletzt wurde. Um sein Leben zu retten, muss das Team ein paar unkonventionelle Behandlungsmethoden anwenden. Noch dazu bekommt T.C. Besuch von seiner Schwägerin Annie, die weiterhin um ihren Ehemann trauert.
T.C., Jordan und Paul stehen vor einer Mammutaufgabe: Im dichten Nebel von San Antonio hat es einen schrecklichen Unfall mit einem Truck gegeben. Die Notsituation zwingt sie dazu, am Ort des Geschehens zu improvisieren. Dabei stellen sie fest, dass es sich bei ihren Patienten um illegale Einwanderer handelt. In der Klinik behandelt Topher unterdessen einen Jungen, der seine Schwester vor dem Ertrinken retten wollte. Dessen Symptome wecken in ihm Kriegserinnerungen, die er seit langem unterdrückt hatte.
T.C.s Schwägerin Annie fällt eine Treppe hinunter und muss in der Klinik behandelt werden – ein Fall, der jedoch komplizierter ist, als er zunächst erscheint. Jordan hingegen wundern die Ereignisse nur wenig. Sie kennt Annies Geschichte besser als T.C. selbst. Währenddessen kommt Ragosas Tochter mit einer Verletzung in die Notaufnahme und entschließt sich, ihrem Vater ein wenig bei der Arbeit über die Schulter zu schauen. Allerdings ist Ragosa dadurch gezwungen, dem Teenager ein paar nähere Informationen über seine neue Jobposition zu verraten.
Nach einer gewaltigen Explosion mit dutzenden Opfern herrscht im San Antonio Memorial Hospital Ausnahmezustand. Während Topher dem Team Anweisungen gibt und Jordan, Ragosa und Krista die traumatisierten Patienten und ihre Familien behandeln, eilen T.C., Drew und Gwen zum Ort des Unfalls. Mitten im Chaos bekommt Paul auch noch unerwarteten Besuch von seinem Vater Julian Cummings. Der berühmte Neurochirurg lässt sich nicht davon abhalten, gleich einmal ausgiebig mit Chefchirurg Scott zu diskutieren.
Bei einer militärischen Feier kommt es zu einer Schießerei. Drew, der durch Zufall anwesend ist, schafft es, den Schützen zu überwältigen. Allerdings wurde die Frau eines Freundes von einer Kugel verletzt. Als Drew die Wunde versorgt, stellt er etwas viel Besorgniserregenderes fest. Unterdessen behandelt das Notaufnahme-Team eine junge Frau, die unter einer chronischen Psychose leidet. Zudem steht die Patientin kurz vor einer Festnahme durch die Polizei. Paul kümmert sich derweil um einen Neunjährigen mit einer schweren Stoffwechselerkrankung. Dabei bricht er sogar einige Regeln.
Auf einer verlassenen Landstraße werden Jordan und Krista Zeugen eines Motorradunfalls. Fern jeder Notaufnahme leisten sie dem Verunglückten zunächst Erste Hilfe und rasen anschließend zum nächsten OP – einem Raum in einer Tierarztklinik. Während T.C. und Paul derweil die lebensbedrohlichen Essstörungen eines Teenagers untersuchen, behandelt Topher einen Freund mit einem gefährlichen Geheimnis. Unterdessen hat Drew schwer mit seinem neuen Heldenstatus zu kämpfen, der in den Medien hochgekocht wird.
Während einer Rodeo-Veranstaltung ist ein Gebäude eingestürzt und T.C. und Drew eilen zur Hilfe. Der schwer verletzte Cowboy Shane zeigt sonderbare Symptome, während seine Freundin Lindsay angesichts des Unglücks verzweifelt. Unterdessen konfrontiert Paul Krista mit einer Blinddarmoperation, die sie vor einigen Wochen durchgeführt hat und die dem Patienten nun Schmerzen bereitet. In der Zwischenzeit treffen Gwen und Kenny an einem Unfallort auf Scott, der einen Teenager angefahren hat. Im Krankenhaus will Scott die OP eigenhändig durchführen – eine delikate Angelegenheit, wie einige finden.
T.C. stellt seinem Team den Therapieleiter Colonel Elwood „Smalls“ Green vor, der die Gruppe prompt mit einem besonderen Gruß aus dem Weißen Haus überrascht. Derweil helfen Jordan und Paul einem Neunjährigen, der mit hohem Fieber eingeliefert wird. Als die angespannte Mutter des Jungen plötzlich heftige Symptome zeigt, begreift das Team, dass bei dieser Familie offenbar noch einiges mehr im Argen liegt. Währenddessen erleben Ragosa, Drew und Krista den mit Abstand seltsamsten Fall der Nacht. Schuld ist scheinbar der Vollmond.
Drew und Paul eilen zu einer Massenkarambolage. Der Unfall, bei dem mehrere Autos stark beschädigt wurden, hat sich erst vor kurzem ereignet. In dem Chaos wagt Paul eine Rettungsaktion, bei der er sich selbst Verletzungen zuzieht, die seine Karriere als Chirurg ernsthaft gefährden könnten. In der Notaufnahme versuchen Jordan, Scott, Krista, Kenny und Ragosa, die vielen eintreffenden Opfer so gut es geht zu versorgen. Dabei erfahren sie, wie es zu der schrecklichen Kollision kam. T.C. und Topher reisen derweil ins Kriegsgebiet von Afghanistan, um einen Freund zu behandeln.
T.C. ist zurück aus Afghanistan und tut sich mit Scott zusammen. Gemeinsam kümmern sie sich um die schwangere Jordan, die in einem komatösen Zustand ist. Die beiden Ärzte müssen schnelle Entscheidungen treffen, denn Jordans Leben und das ihres ungeborenen Babys hängen am seidenen Faden. Andernorts geraten Drew und Gwen ins Kreuzfeuer zweier Scharfschützen, die mitten in San Antonio auf Menschen schießen. Dr. Chavez ist inzwischen ebenfalls zurück in der Klinik und stellt seine Zukunft mit Krista in Frage, während Ragosa seinem Kollegen Paul hilft, eine wichtige Entscheidung zu treffen.