Nach ihrem Unfall bleibt Elena nur wenig Zeit, um sich zwischen einem Dasein als Vampir oder dem Tod zu entscheiden. Bonnie versucht unterdessen mit Hilfe von schwarzer Magie, Elena endgültig ins Reich der Lebenden zu holen. Pastor Young gelingt es schließlich, Stefan, Rebekah und Elena gefangen zu nehmen. In ihren Zellen gestehen sich Elena und Stefan ihre bedingungslose Liebe zueinander, während der Pastor in seinem Haus eine fatale Entscheidung fällt.
Die Verwandlung in einen Vampir ist lang und schmerzhaft. Das spürt Elena am eigenen Leib und lässt sich in ihrer Verzweiflung von Damon helfen. Stefan ist darüber nicht gerade begeistert. In der Zwischenzeit kommt ein Fremder nach Mystic Falls und geht den Ursachen der Gasexplosion auf den Grund. Connor Jordan will jedoch nicht nur ermitteln, sondern allen Vampiren den Garaus machen. Bei dem Trauergottesdienst für die Opfer der Explosion kommt es beinahe zur Eskalation …
Stefan steht Elena während ihrer Verwandlung in einen echten Vampir liebevoll zur Seite. Doch in ihr brodeln nun starke Gefühle, die sie beinahe dazu veranlassen, ihre Erzfeindin Rebekah zu töten. Damon ist unterdessen auf der Jagd nach dem Vampirjäger Connor, der keine Gnade kennt. Gemeinsam mit Jeremy lockt er ihn ins Krankenhaus, wo er in eine Falle tappt und ums Leben kommt – so denkt zumindest Damon. Er hat seine Rechnung jedoch ohne Klaus gemacht …
Damon kümmert sich um Elenas Blutversorgung. Der beste Ort dafür ist eine Studentenparty, wo sie schnell ein geeignetes Opfer findet. Sie gerät in einen Blutrausch und beißt sich an vielen jungen Hälsen fest. Klaus erfährt unterdessen, dass der Vampirjäger zu dem Kreis der „Fünf“ gehört – einer Bruderschaft, die alle Vampire ausrotten will. Die Gruppe trägt ein Tattoo, das zusammengesetzt eine Landkarte ergibt. Diese soll angeblich zum Heilmittel gegen Vampirismus führen.
Vampirjäger Connor konnte sich aus Klaus’ Gefangenschaft befreien und hat nun vor, alle Vampire in Mystic Falls umzubringen. Um sie alle an einen Ort zu locken, nimmt er April, Jeremy und Matt im Diner als Geiseln. Klaus steht unterdessen von Italien aus in ständigem Kontakt zu Stefan und betont, dass Connor bei der Befreiungsaktion unter keinen Umständen sterben darf. Mit seinem Tod wäre der Zugang zu dem Heilmittel gegen Vampirismus für immer verschüttet.
Nachdem Elena den Vampirjäger Connor getötet hat, erscheint er ihr, um sie in den Wahnsinn und letztendlich in den Selbstmord zu treiben. Als Klaus davon erfährt, schließt er Elena in ein Zimmer, um zu verhindern, dass sie sich umbringt. Bonnie und Damon finden in der Zwischenzeit heraus, wie der Fluch gebrochen werden kann: Damit Connors Geist verschwindet, muss ein neuer Jäger aktiviert werden. Der Auserwählte ist Elenas Bruder Jeremy, der nun einen Vampir töten muss …
Stefan und Elena haben sich getrennt, da ihre Gefühle für Damon immer stärker werden. Stefan ist nun entschlossener denn je, das Heilmittel gegen Vampirismus zu finden, um Elena wieder zum Menschen zu machen. Da Jeremy nun als Vampirjäger der Schlüssel zur Heilung ist, bringt er ihn dazu, seinen ersten Vampir zu töten. Sein Tod bleibt nicht ohne Konsequenzen: Jeremys Mordlust wächst und er hat es auf die Person abgesehen, die er am meisten liebt …
Nach einer leidenschaftlichen Nacht mit Elena, erfährt Damon, dass sein Objekt der Begierde womöglich nicht ganz freiwillig Gefühle für ihn hat. Die Erschaffungsbindung bewirkt, dass Elena alles tut, um ihren Schöpfer glücklich zu machen. Auf der Suche nach einem Heilmittel, begeben sich Damon und Stefan nach New Orleans, um dort von einer Hexe eine erschreckende Wahrheit zu erfahren. Unterdessen probt Kim den Aufstand gegen Tyler …
Um nicht mehr in Versuchung zu geraten, seine Schwester zu töten, hat sich Jeremy in das Haus der Familie am See zurückgezogen. Elena, Damon, Bonnie und Shane versuchen dort, ihm den Mordimpuls auszutreiben. Dabei stellt sich heraus, dass Professor Shane längst wusste, wo sich das Heilmittel gegen Vampirismus befindet. Tyler arbeitet unterdessen weiter an seinem Plan, Klaus auszuschalten – ohne zu wissen, dass seine Partnerin Hayley ihre Loyalität nur vortäuscht …
Rebekah taucht wieder auf und nimmt Elena, April, Caroline und Stefan im Schulgebäude als Geiseln. Da sie die Anwesenden unter einen Wahrheits-Bann setzt, gesteht Elena Stefan ihre grenzenlose Liebe zu Damon und bricht ihm damit das Herz. Klaus’ Bruder, Kol, entführt unterdessen Professor Shane, um durch Folter den Weg zum Heilmittel gegen Vampirismus zu erfahren. Bonnie spricht jedoch im Nebenraum einen Zauber aus, der Shane schützen soll – mit fatalen Konsequenzen
Klaus will Jeremy dazu zwingen, mehrere Unschuldige zu töten, die sich bald in Vampire verwandeln werden. Als dieser sich weigert, erpresst er ihn mit der Ermordung von Matt. Unterdessen bringt Kol Damon in seine Gewalt und erteilt ihm einen tödlichen Auftrag. Stefan hat hingegen beschlossen, mit Rebekah auf der Suche nach dem Heilmittel gemeinsame Sache zu machen – doch sie will mehr und versucht ihn zu verführen. Ist seine Liebe für Elena auf ewig erloschen?
Rebekah und Stefan haben die Nacht miteinander verbracht. Da Rebekah dank Klaus’ Grausamkeit ein ganzes Jahrzehnt weggesperrt war, erklärt ihr Stefan liebevoll alles über die 80er Jahre. Keimen Gefühle bei ihm auf oder handelt es sich doch um ein Ablenkungsmanöver? Bonnie ist mit den Methoden ihres Vaters zur Verbrechensbekämpfung in Mystic Falls nicht einverstanden und stürmt nach einem Streit wutentbrannt aus dem Haus – direkt in die Arme des unberechenbaren Kol.
Nachdem der Aufenthaltsort des Heilmittels offengelegt wurde, machen sich Damon, Elena, Stefan, Jeremy und Professor Shane auf den Weg zu Silas Grab. Doch auf ihrem Weg begegnen ihnen an jeder Ecke tödliche Gefahren – eine unbekannte Macht will verhindern, dass sie am Ziel ankommen. Während der Wanderung stellt sich auch heraus, dass Professor Shane viel stärker in das Rätsel um das Heilmittel involviert ist, als seine Reisebegleiter vermutet hätten …
In den letzten Zügen ihrer Suche bringt ein unerwarteter Hinweis die Pläne aller Beteiligten durcheinander: Silas hält nur eine einzige Portion des Mittels in seinen Händen. Während einer Unterhaltung über den Einsatz des Elixiers, kommen sich Stefan und Elena auf freundschaftlicher Ebene wieder näher -Rebecca kocht unterdessen vor Eifersucht. Shane, Bonnie und Jeremy haben das Ziel schließlich erreicht, doch werden sie auch heil aus Silas’ Grabstätte entkommen können?
Er sollte Heil und Hoffnung bringen, doch Silas hat Elena den wichtigsten Menschen in ihrem Leben geraubt: Jeremy. Zwar glaubt Elena, der Ring könne ihren Bruder wieder lebendig machen, doch da er als Vampirjäger zu den übernatürlichen Wesen zählt, ist die Macht des Ringes wirkungslos. Unterdessen unterzieht Shane Bonnie einer Gehirnwäsche: Sie soll zwölf Menschen töten, um Jeremy und alle anderen verstorbenen Vampire und Hexen wieder auferstehen zu lassen …
Elena ist kaum wiederzuerkennen: Menschliche Gefühle scheinen ihr mittlerweile völlig fremd zu sein. Sie will wieder als Cheerleader an der Schule trainieren, um dort Opfer für ihren Blutdurst zu finden. Als ihr Caroline nach einer Party in den Wald folgt, kommt es zwischen den beiden zu einem Kampf auf Leben und Tod. Rebekah ist unterdessen mit Damon unterwegs. Sie vermutet, dass er Elena vom Heilmittel fern halten will. Ihre neue, wilde und ungezähmte Seite gefällt ihm …
Damon bringt Elena in einen New Yorker Club. Dort hat er früher ausgelassen gefeiert. Elena nutzt die Gelegenheit und gaukelt ihm Verliebtheit vor, um an wichtige Informationen über das Heilmittel zu kommen. Unterdessen schließen sich Stefan, Klaus und Caroline in Mystic Falls auf der Suche nach Silas zusammen. Die Spur führt zu Bonnie, die unter Silas’ Einfluss zwölf Hexen in den Ort gelockt hat, um sie zu töten. Doch während der Zeremonie gerät Bonnie in Lebensgefahr …
Elena und Rebekah suchen rastlos nach Katherine, die das Heilmittel besitzt. Sie erreichen eine Kleinstadt in Pennsylvania. Schnell merken sie, dass Katherine alle Bewohner unter Gedankenkontrolle gebracht hat. Damon und Stefan brechen ebenfalls auf, um Elena und Rebekah zu finden. Unterdessen hat Klaus in Mystic Falls mit furchtbaren Schmerzen zu kämpfen. Silas hat ihn schwer verwundet und er bittet Caroline um Hilfe. Doch die ist nicht die Person, die sie zu sein scheint …
Elijah hat Rebekah das Heilmittel versprochen – unter einer Bedingung. Sie darf einen Tag lang keinen Gebrauch von ihren übernatürlichen Kräften machen und muss einfach nur Mensch sein. Eine fast unlösbare Aufgabe. Stefan und Damon führen hingegen die gefühlskalte Elena zum Abschlussball, um ihre eine Freude zu machen und ihr Herz wieder aufblühen zu lassen. Elena wird hingegen immer aggressiver, sodass ihre Freunde zu härteren Mitteln greifen.
Stefan und Damon halten Elena noch immer im Keller gefangen -so lange, bis sie wieder Gefühle zulassen und äußern kann. Klaus macht sich unterdessen auf den Weg nach New Orleans. Die Stadt hat ihre Errichtung ihm und seiner Familie zu verdanken. Dort angekommen stellt er fest, dass sein Schützling Marcel aus früheren Zeiten den Ort samt seiner übernatürlichen Bewohner nun fest im Griff hat. Klaus beginnt einen Feldzug mit dem einzigen Ziel, die Stadt zurückzuerobern.
Damon und Stefan wollen mit allen Mitteln den eiskalten Vampir aus der sonst so emotionalen Elena austreiben: Zunächst beginnen sie mit der Seelenqual und zeigen Szenen ihrer eigenen Schulabschlussfeier auf, an der sie in ihrem jetzigen Zustand nicht teilnehmen kann. Auch die darauffolgende körperliche Folter mit Sonnenlicht scheint keine Früchte zu tragen. Als Damon jedoch Elenas heißgeliebten Bruder Matt ins Spiel bringt, scheint sich etwas in ihr zu rühren
Längst vergessene Geister, die nach Rache dürsten und gnadenlose Vampirjäger bahnen sich ihren Weg nach Mystic Falls. Der Grund: Bonnie öffnet die Pforte zum Reich der Toten. Unter den Gestalten aus dem Jenseits befinden sich zum einen Ur-Vampir Kol, aber auch Elenas Bruder Jeremy. Wer jedoch das Torl zur Unterwelt öffnet, muss mit den schrecklichsten Folgen rechnen. Als Bonnie auch noch versucht, Jeremy wieder unter die Lebenden zu bringen, übermannt sie die Kraft der Magie.
Nachdem die verstorbene Bonnie das Tor zur Unterwelt geöffnet hat, wimmelt es in Mystic Falls von Gestalten aus dem Jenseits. Damon spürt die Präsenz der Untoten am eigenen Leib, als Vampirjäger Galan mit einem in Werwolfblut getränkten Pfeil auf ihn schießt. Auch Elena muss sich gegen Vampirjäger Connor und Katherine verteidigen. Bislang blieb das Heilmittel noch unberührt, doch bald wird sich entscheiden, wer von dem süßen Saft der Genesung kosten darf.