Ex-Senatorin Selina Meyer übernimmt den Posten der Vizepräsidentin der USA. Doch der prestigeträchtige und vermeintlich mächtige Job entpuppt sich als politisch völlig bedeutungslos. Stattdessen schlägt sich „VP“ Meyer bald mit Problemen wie der Einführung kompostierbaren Bestecks herum und tappt in ungeahnte Fallen. Und der Präsident ruft auch nie an.
Während der US-Präsident außer Landes weilt, will Vizepräsidentin Selina Meyer die Gelegenheit nutzen, einige „normale“ Bürger zu treffen. Flugs wird ein PR-Fototermin in einem „Frozen Joghurt“-Laden für die ehrgeizige Vizepräsidentin anberaumt. Da erreicht Selina das Gerücht, der Präsident habe eine Herzattacke erlitten. Wird sie nun zur mächtigsten Frau der Welt?
Selina (Julia Louis-Dreyfus) plant, sich einen Hund anzuschaffen. Schließlich könnte sie dadurch in der Öffentlichkeit ein paar Sympathiepunkte gewinnen. Aber nicht bei ihrer Tochter Catherine (Sarah Sutherland): Nachdem Selina viel zu spät zu einer Verabredung mit ihr kommt, wirft die Tochter ihr vor, dass sie als Kind nie einen Hund haben durfte.
Gouverneur Danny Chung (Randall Park), ein charismatischer Kriegsheld asiatischer Herkunft, bringt Selina (Julia Louis-Dreyfus) in Aufruhr. Sie glaubt, er könnte ihr politisch gefährlich werden. Dummerweise kann sie ihr Mundwerk nicht im Zaum halten: Als sie bei einem Pressetermin denkt, die Kameras seien bereits ausgeschaltet, macht sie eine Bemerkung über Chung, die in einem PR-Desaster endet.
Nachdem der Präsident der Vereinigten Staaten – kurz „POTUS“ genannt – Selinas (Julia Louis-Dreyfus) „Clean Jobs“-Projekt fallen ließ, ist die Vizepräsidentin zutiefst verunsichert. Noch schlechter geht es ihr, als sie erfährt, welche Spitznamen man ihr im Web gibt: Von „Mammary Meyer“ oder „Grizzly Madam“ bis „Betty Poop“ reichen die Beleidigungen.
US-Vizepräsidentin Selina Meyer (Julia Louis-Dreyfus) beichtet ihrer Mitarbeiterin Amy, dass sie sicher ist, schwanger zu sein. Amy fällt aus allen Wolken: Eine unverheiratete Vizepräsidentin mit ungeplantem Nachwuchs wäre ein Skandal. Doch eine Abtreibung in Mexiko mit der anschließenden Tötung aller Beteiligten scheint ihr zu kompliziert. Eine andere Lösung muss her.
Die Nachricht, dass Selina (Julia Louis-Dreyfus) eine Fehlgeburt hatte, löst bei ihrem Team mehr Freude als Betroffenheit aus. Sofort taucht ein neues Problem auf: Im Netz kursiert ein Video, das die Vizepräsidentin durch den Kakao zieht.
Selina (Julia Louis-Dreyfus) und ihr Team reisen nach Cleveland um den Abgeordneten Roger Furlong (Dan Bakkedahl) bei der Wahl zum Gouverneur von Ohio zu unterstützen. Es gibt nur ein Problem: Furlong möchte auf keinen Fall die Unterstützung der Vizepräsidentin. Er könne ebenso gleich mit seinem Wahlkampftourbus niedliche Hundebabys überfahren, erklärt Furlong Selinas Mitarbeiter Dan (Reid Scott).