Das Warehouse-Team hat mit dem Verlust von Steve Jinks (Aaron Ashmore), Mrs. Frederic und H. G. Wells zu kämpfen und sieht sich mit dem zerstörten Warehouse konfrontiert. In dieser verzweifelten Situation müssen sich Myka (Joanne Kelly), Artie (Saul Rubinek), Leena (Genelle Williams) und Claudia (Allison Scagliotti) entscheiden, ob sie bewusst ein gefährliches Artefakt für ihren eigenen Nutzen verwenden und damit womöglich tödliche Konsequenzen riskieren.
Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly) werden nach Philadelphia geschickt um ein Artefakt zu finden, das seltsame Halluzinationen hervorruft: Die Betroffenen sehen Monster und attackieren in ihrem Wahn unschuldige Menschen. Artie (Saul Rubinek) sucht währenddessen nach mehr Informationen über das Unheil, das er entfesselt hat. Claudia (Allison Scagliotti) fordert das Schicksal heraus, als sie versucht Steve (Aaron Ashmore) zurückzubringen.
Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly) brauchen die Hilfe des restlichen Teams, als sie sich auf die Jagd nach den vielen Artefakten aus Walter Sykes’ Arsenal begeben. Sie finden alles, wonach sie suchen, aber innerhalb des Teams kommt es zu Komplikationen. Steve (Aaron Ashmore) entdeckt eine merkwürdige Nebenwirkung des Metronoms: Jeden Schmerz, den er empfinden müsste, fühlt stattdessen Claudia (Allison Scagliotti).
Pete (Eddie McClintock) und Claudia (Allison Scagliotti) helfen einem alten Freund: Hugo Millers (Rene Auberjonois) Neffe und einige seiner Schulfreunde stehen unter dem Einfluss von Murmeln, die bei der Lösung von Aufgaben helfen, den Nutzer aber auch gewalttätig machen. Myka (Joanne Kelly) und Steve (Aaron Ashmore) untersuchen zudem den Fall eines Musikers, der mit Hilfe eines Artefakts den Schmerz anderer Menschen auf sich nimmt. Dadurch lässt er sich zu wunderbaren Melodien inspirieren, kommt dem Tod aber immer näher.
Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly) versuchen herauszufinden, was hinter den scheinbar übermenschlichen Kräften eines Eishockeyspielers steckt. Sie finden heraus, dass sich eine verliebte Anhängerin mit Hilfe von Erkennungsmarken aus dem Zweiten Weltkrieg die Verletzungen des Sportlers wegwünscht. Aber die Marken erfüllen auch andere Träume: Pete hofft insgeheim eine Familie mit Myka zu gründen und prompt ist sie im neunten Monat schwanger. Artie (Saul Rubinek) und Steve (Aaron Ashmore) versuchen zu verhindern, dass weitere Artefakte aus dem Warehouse verschwinden.
Artie (Saul Rubinek) macht sich auf den Weg zu seinem monatlichen Date mit Dr. Vanessa (Lindsay Wagner). Kaum ist er weg, bemerken Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly), dass Alice Lidell (Stephanie Barrett) aus Lewis Carrolls Spiegel fliehen konnte. Der sollte sich im Dark Vault befinden, tauchte aber plötzlich in Iowa auf. Dort ging er zu Bruch und die befreite Alice nahm Besitz von einem Mädchen. Mit Hilfe einer Scherbe spiegelt sie sich nun von Körper zu Körper und erreicht schließlich das Restaurant, in dem Artie und Dr. Vanessa gerade ihr Date haben
Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly) untersuchen plötzliche Wachstumsschübe, die bei mehreren Personen auftreten. Nachforschungen ergeben, dass die Betroffenen alle an der Testreihe eines großen Pharmaunternehmens teilnehmen. Myka und Pete müssen die Tests stoppen, bevor sie Menschenleben kosten. Steve (Aaron Ashmore) und Claudia (Allison Scagliotti) decken einen Teil von Arties Geheimnissen auf und helfen ihm bei der Suche nach seinem Bruder Adrian (Brent Spiner). Sie finden ihn in einem verlassenen Haus, wo er eine tödliche Falle vorbereitet hat
Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly) sollen herausfinden, warum einige Arbeiter einer Fabrik in West Virginia ‚rosten‘. Die Antwort steckt in der Brust eines Betroffenen, dem Ex-Marine Cody (Pooch Hall). Steve (Aaron Ashmore) und Claudia (Allison Scagliotti) begeben sich derweil auf eine Reise in Steves Vergangenheit, um ihn von dem Metronom zu befreien. Unterdessen wollen Leena (Genelle Williams), Mrs. Frederic (C.C.H. Pounder) und H.G. Wells (Jaime Murray) von Artie (Saul Rubinek) die Wahrheit über Bruder Adrian wissen.
Adrian (Brent Spiner) scheint seine Drohung wahrzumachen, denn die Liebsten von Claudia (Allison Scagliotti), Pete (Eddie McClintock) und Myka (Joanne Kelly) werden von gefährlichen Artefakten bedroht: Petes Ex-Freundin (Jeri Ryan) verbrennt innerlich, nachdem eine wandernde Tätowierung auf ihrem Rücken auftaucht. Pete hilft ihr und befindet sich daraufhin selbst in Lebensgefahr. Steve (Aaron Ashmore) und Mrs. Frederic (C.C.H. Pounder) finden während ihrer Recherchen im Vatikan heraus, dass Bruder Adrian (Brent Spiner) gar nicht hinter den Angriffen auf das Warehouse stecken kann
Steve (Aaron Ashmore) und Mrs. Frederic (C.C.H. Pounder) suchen im Vatikan gemeinsam mit Bruder Adrian (Brent Spiner) nach einem Weg um Artie (Saul Rubinek) zu heilen. Denn die Benutzung des Astrolabs hat zu einer Persönlichkeitsspaltung geführt, die das Gute in Artie immer weiter verdrängt. Der böse Artie will unterdessen mit Hilfe eines speziellen Dolchs den Behälter einer chinesischen Orchidee aufbrechen. Einmal entfesselt, würde die Blume die Menschheit mit dem tödlichen Schweißfieber infizieren. Das Team begibt sich daraufhin auf die Suche, um Dolch und Orchidee vor Artie aufzuspüren.
Nach den letzten Ereignissen steht nicht nur Arties Schicksal auf dem Spiel, sondern das der ganzen Welt. Den Warehouse-Agenten bleibt wenig Zeit, um die Rettung herbeizuführen. Sie bekommen unerwartete Hilfe, aber wird das reichen und war es Hilfe oder eher die Eröffnung zu einem trickreichen Spiel?
Wird Artie seinen Job im Warehouse weiter behalten dürfen oder gar behalten wollen? Nach den letzten Ereignissen scheint das Team bis zum Kern erschüttert und alle versuchen die Warehouse 13-Familie wieder ganz zu machen. Zunächst müssen sie sich aber um andere Erschütterungen kümmern.
Die Lage um Artie spitzt sich zu. Claudia und Steve versuchen alles, um ihm zu helfen. Aber kommt nicht jegliche Hilfe zu spät? Myka und Pete begeben sich unabsichtlich auf eine Reise, die zwischen Hell und Dunkel schwankt.
Mrs. Frederick hat eine Neuigkeit für Artie, die ihm definitiv nicht gefallen wird. Die zwei Teamhälften haben eigene Fälle, sind dabei aber nicht allein. Jemand beobachtet sie aus der Nähe auf Schritt und Tritt - doch mit welchem Ziel?
Pete und Myka werden von einer alten Freundin kontaktiert, weil ein gefährliches Artefakt aufgetaucht ist. Währenddessen muss der Rest des Teams mit einer Notlage im Warehouse fertig werden. Es hängt nur von Claudia ab, ob sie ihrem Instinkt folgen wird oder nicht?
Claudias Geburtstag steht vor der Tür und Artie hat einen ausgeklügelten Plan, der aber nach hinten los geht. Währenddessen untersuchen Steve, Pete und Myka einen Gefängnisausbruch des besonderen Art und Steve trifft auf einen ehemaligen Bekannten.
Zum ersten Mal seit langer Zeit sind Artie und Claudia zusammen unterwegs um ein Artefakt sicher zu stellen. Pete wird von seiner Vergangenheit eingeholt und macht Myka ein Geständnis.
Die Ereignisse im Warehouse überschlagen sich und das Team scheint einen würdigen Gegner gefunden zu haben. Aber handelt es sich wirklich um einen Gegner? Myka hadert mit ihrem Geheimnis, während Claudia und Nick sich immer näher kommen. Das weckt Steves Misstrauen.
Kurz vor dem Finale der Syfy-Serie folgt eine Enthüllung der nächsten. Während Artie und Steve darum bemüht sind, Claudia zurückzuholen, machen sich Myka und Pete auf die Spuren von Paracelsus. Sie können ihn nicht ohne Hilfe finden und es gibt nur eine einzige Person, die solche Hilfe leisten kann.
Kann das Team Paracelsus stoppen und was ist wirklich sein Plan? Sowohl Mrs. Frederics als auch Mykas Leben schweben in Gefahr. Gibt es Rettung in letzter Sekunde und wenn ja, zu welchem Preis? Warehouse 13 beendet die vierte Staffel auf hoher Note.