Wayward Pines wird durch eine Rebellion gegen die Schreckensherrschaft der ersten Generation erschüttert. Inmitten dieser Unruhen findet sich plötzlich der Chirurg Dr. Theo Yeldin wieder, als er aus seinem Kälteschlaf geweckt wird. Der Neuankömmling merkt, dass Wayward Pines keine Stadt wie jede andere ist. Bald wird auch ihm klar, dass die Zukunft der gesamten Menschheit auf dem Spiel steht. Megan Fisher kümmert sich weiterhin um die Entwicklung der ersten Generation, leitet nun aber zudem die wissenschaftlichen Untersuchungen an den Abbies, die jenseits des schützenden Zaunes lauern...
Theo hat Schwierigkeiten, sich mit seinem neuen Leben in Wayward Pines zu arrangieren. Doch dann erkennt er, als einziger Chirurg in der Stadt kann er Druck auf Jason Higgins, den Anführer der ersten Generation, ausüben, um die Wahrheit über Wayward Pines zu erfahren. Während Theresa Burke auf der Suche nach ihrem vermissten Sohn Ben ist, führt CJ Mitchum, ein Experte über die Stadt und einer ihrer ersten Bewohner, ein überlebenswichtiges, jedoch lebensgefährliches Projekt außerhalb des Stadtzaunes an
In einer Reihe von Rückblenden wird geschildert, wie und warum Jason Higgins zum Anführer der ersten Generation von Wayward Pines herangezogen wurde. Derweil taucht Schwester Pam wieder auf und wird für die Stadt zu einer tödlichen Bedrohung. Theo wiederum beschäftigt nach wie vor eine Frage: Warum wurde ausgerechnet er als einer der Bewohner von Wayward Pines ausgewählt?
Nachdem Xander jenseits des Stadtzaunes festsaß, schafft er es nun endlich nach Wayward Pines zurück. Begleitet wird er von einem unerwarteten Rückkehrer, der ihn dabei unterstützt, mehr über die Absichten der Abbies zu erfahren. In der Zwischenzeit will Rebecca der jungen Lucy helfen, einer Tradition von Wayward Pines zu entkommen. Dabei gerät sie mit Megan aneinander. Als Anführer einer unerschrockenen Gruppe unternimmt CJ Mitchum derweil eine Expedition auf die andere Seite des Zauns, trotz Theos Einwänden.
Rebecca erinnert sich an ihr erstes Treffen als Architektin mit David Pilcher. Dabei wird die Entstehung von Wayward Pines enthüllt. Theo ist wiederum schockiert, als Rebecca ihm ein Geheimnis gesteht. Unterdessen vertraut Theresa CJ Mitchum und Adam Hassler an, sie möchte fortan außerhalb des schützenden Zaunes leben. Megan führt derweil ihre Untersuchungen weiter und experimentiert mit dem ersten gefangenen weiblichen Abby.
Die Abbies greifen CJ Mitchum und seine Erntegruppe an. Dabei wird Theresa lebensgefährlich verletzt. Zudem steht die Stadt nun vor einer Nahrungsmittelknappheit. Daraufhin stellt Theo eine provisorische Aufnahmestelle zur Einteilung der Verletzten zusammen. Seine Ehe mit Rebecca zu retten, erscheint dagegen um einiges schwieriger. Xander beweist, dass in ihm durchaus noch Kampfgeist steckt, während Jason seine Führungsqualitäten in Frage stellt.
Theo und Megan sind sich uneinig bezüglich der Intelligenz der Abbies. Auf jeden Fall will Theo versuchen, mit deren Anführer zu kommunizieren. Dabei hat die Unterschätzung der Situation jedoch tödliche Folgen. Derweil lässt CJ Mitchum sein Leben Revue passieren. Er denkt auch über die große Verantwortung nach, die er über die Jahrhunderte getragen hat.
Ausnahmezustand in Wayward Pines: Die gefangene Abbyanführerin ist ausgebrochen! Theo schließt sich mit Adam Hassler zusammen, um sie wieder ausfindig zu machen. Währenddessen bekommt Jason niederschmetternde Neuigkeiten über Kerry.
Nach und nach rücken immer mehr Abbies an den elektrischen Zaun von Wayward Pines, weswegen Jason eine fatale Entscheidung fällt. Theo und Xander müssen nun ihre Differenzen beiseitelegen, um ihn aufzuhalten, bevor die Menschheit endgültig verloren ist. In Rückblenden wird unterdessen David Pilchers Suche nach seinem Auserwählten erzählt.
Während sich eine Horde von Abbies vor Wayward Pines versammelt, wird die Evakuierung der Stadt eingeleitet. Aufgrund von Platzproblemen wird Theo zu einer schwierigen Entscheidung gedrängt, die das Schicksal der Menschheit endgültig besiegeln könnte. Werden alle Bewohner der Stadt überleben können?