Ryan sieht in seinem Leben keinen Sinn mehr und versucht, sich umzubringen – der Plan scheitert jedoch. Als seine Nachbarin Jenna auftaucht und ihn bittet, auf ihren Hund Wilfred aufzupassen, muss er erkennen, dass er Wilfred nicht als Hund sieht, sondern als realen Menschen im Hundekostüm! Und außerdem spricht Wilfred mit ihm! Der Beginn einer interessanten Beziehung …
Um seiner Nachbarin Jenna einen Gefallen zu tun, lässt sich Ryan dazu überreden, mit Wilfred zum Tierarzt zu gehen: Ihm soll dort Zahnstein entfernt werden. Wilfred empfindet dies als Vertrauensbruch und ist enttäuscht von seinem Freund. Bevor er in die Narkose sinkt, verrät er ihm jedoch ein Geheimnis von Jenna, das Ryan völlig umhaut. Laut Ryans Internetrecherchen leidet seine Angebetete unter einer seltenen Krankheit …
Ryan fürchtet seinen ungehobelten Nachbarn Spencer, doch es kommt, wie es kommen muss: Die beiden freunden sich an. Spencer führt Ryan in die Welt der Stripteasebars und Pornos ein. Aber er provoziert auch Wilfred so sehr, dass dieser eine Nachbarin anfällt. Die Folge: Der Hund soll eingeschläfert werden. Aber Ryan hat einen Plan. Mit Hilfe von Spencer gelingt es ihm, Wilfred zu retten. Doch er hat auch einiges von seinem neuen Freund gelernt – und kündigt ihm die Freundschaft.
Ryan leidet sehr darunter, dass seine Schwester Kristen ihn ständig bevormundet. Um ihr seine Selbstständigkeit zu beweisen, bietet er ihr kurzfristig seine Dienste an. Das hat zur Folge, dass Wilfred für einige Tage in einer Hundetagesstätte untergebracht werden muss. Dort findet er schnell einen Freund, einen reizenden Stoffteddybären. Wilfred macht jedoch auch eine sehr unerfreuliche, neue Erfahrung …
Ryan hilft in einem Hospiz als ehrenamtlicher Mitarbeiter aus. Doch vor allem Wilfred sorgt dort für einigen Wirbel. Er verfügt nämlich offensichtlich über eine Gabe, die im Hospiz sehr gefragt ist: Der Hund kann den Tod der alten Menschen vorhersehen. Das versetzt ihn in die Lage, einige Forderungen zu stellen. Die Arbeit im Hospiz bringt allerdings für Ryan auch eine neue, wichtige Erkenntnis …
Zu Ryans Entsetzen ist Drew wieder bei seiner Freundin Jenna – ein unerträglicher Zustand. Es kommt, wie es kommen muss: Die beiden Männer geraten aneinander und beschließen, gegeneinander zu kämpfen u. a. beim Tischtennisspielen. Doch Drew gewinnt jeden Wettbewerb! Schließlich sorgen Drews ständige Wutanfälle dafür, dass Jenna sich endlich von ihm trennt. Angeregt durch diese Erfahrung beschließt Ryan, Wilfred endlich zu zeigen, wer der Herr im Haus ist.
Da Ryan in letzter Zeit nicht mehr gearbeitet hat, sind seine Geldreserven fast komplett aufgebraucht. Seine Schwester bietet zwar Unterstützung an, doch von ihr will er keine Hilfe annehmen. Wilfred schlägt vor, dass Ryan einen Autounfall inszenieren soll, um an Geld zu kommen. Gesagt, getan. So lernen sie Beth kennen, eine Geschäftsfrau mit sehr speziellen Sexwünschen. Ryan ist damit völlig überfordert, also springt Wilfred ein und hilft ihm aus. Das Choas nimmt seinen Lauf …
Ryans Schwester Kristen plant eine Gartenparty für ihren Chef Dr. Ramos, da er Zuschüsse für ein Kinderkrankenhaus in Indien bekommen hat. Sie verdonnert Ryan dazu, mitzuhelfen, weil er noch Schulden bei ihr hat. Ryan wird jedoch von Erinnerungen an seinen Hund Sneakers aus der Kindheit geplagt, an dessen Tod er Schuld ist. Wilfred hat eine paranormale Eingebung und behauptet, dass Kristen Sneakers getötet habe. Die streitet zunächst alles ab, doch Wilfred lässt nicht locker …
Jenna und Wilfred erfahren, dass Ryan eine Mutter hat, die seit 20 Jahren in der Psychiatrie betreut wird. Der betreuende Arzt fordert Ryan nun nämlich auf, in die Klinik zu kommen und seine Mutter abzuholen: Sie gilt als geheilt. Ryan findet seine Mutter nur verrückt und peinlich und will sie eigentlich schnell wieder loswerden. Doch Wilfred zwingt ihn dazu, seine Mutter mit nach Hause zu nehmen – was bald zu chaotischen Situationen führt.
Ryan hat sich völlig isoliert und kifft nur noch. Als Jenna ihn daran erinnert, dass ein Nachbarschaftstreffen stattfindet und außerdem später ein Straßenfest, ist ihm das egal. Doch Wilfred setzt alles daran, ihn wieder unter Leute zu bringen. Aber es gibt ein Problem: Die Nachbarn vermuten, dass Ryan etliche Autos geknackt und diverse Diebstähle begangen hat. Doch Wilfred wäre nicht Wilfred, wenn es ihm nicht gelingen würde, jemand anderem die Schuld in die Schuhe zu schieben.
Ryan beschließt, endlich mit dem Kiffen aufhören und sein Leben auf Vordermann zu bringen. Und tatsächlich: Er räumt auf, geht mit seiner Schwester zum Yoga und lebt gesund. Doch dann erscheint Bruce, der ihn eindringlich vor Wilfred warnt. Ryan bekommt schließlich Zweifel und weiß nicht mehr, ob er Wilfred oder Bruce Glauben schenken soll. Er entschließt sich, auf Bruce zu hören und will deshalb Wilfred in der Fremde aussetzen …
Ryan entspannt sich am Strand und verliebt sich dort Hals über Kopf in die junge Italienerin Cinzia. Er ist zum ersten Mal in seinem Leben richtig glücklich und will mit Cinzia nach Italien gehen – sehr zum Missfallen von Wilfred! Jenna wird währenddessen befördert und darf die 12-Uhr-Nachrichten präsentieren. Doch dann begeht sie einen dummen Fehler, und Ryan muss ihr zur Seite stehen. Aus der Traum von Italien?
Jenna hat kürzlich ihren Job beim Fernsehsender verloren, weil sie Haschischbonbons konsumiert hat. Wilfred zwingt Ryan dazu, wieder als Anwalt zu arbeiten und Jenna zu helfen. Mit fragwürdigen Mitteln sorgt Ryan dafür, dass Jenna wieder eingestellt wird, doch da taucht ein neues Problem auf. Jenna muss eine Urinprobe abgeben, die beweist, dass sie kein Haschisch mehr konsumiert! Wilfred und Ryan sorgen selbstverständlich für den Austausch der Urinprobe, mit ungeahnten Folgen …