Als Jackson in Botswana einen befreundeten Safari-Guide besuchen will, findet er dessen Camp komplett menschenleer vor. Eine herumliegende Kamera liefert beunruhigende Hinweise – und auf der Suche nach den Verschwundenen lauert eine böse Überraschung. Als Jackson unterwegs einem Löwen gegenübersteht, gibt etwas in den Augen des Tieres ihm zu denken: Hatte sein Vater, ein Biologie-Professor, doch Recht mit seiner Theorie vom drohenden Aufstand der Tiere?
In Los Angeles entdeckt die Journalistin Jamie eine heiße Spur: Es gibt Hinweise, dass ein Herbizid des Biotechnologie-Konzerns Reiden Global die Gehirne von Tieren verändert. Auch die Zoo-Löwen sind wahrscheinlich über ihre Nahrung mit dem Gift in Berührung gekommen – bevor sie ihren mörderischen Beutezug durch die Stadt starteten. In Brentwood, wo sich eine Horde Hauskatzen auf unnatürliche Weise zusammengerottet hat, wurde das Mittel von Reiden Global ebenfalls eingesetzt …
Abraham und Jackson reisen nach Tokio, um dort Minako zu treffen, die zweite Frau von Jacksons Vater. Gemeinsam machen sich die Drei auf den Weg zu einer von radioaktiver Strahlung verseuchten Insel nahe Fukushima. Dort hatte Professor Oz seine letzten Forschungen betrieben. Doch schon bevor sie auf der Insel landen, wird es lebensgefährlich: Ein Schwarm höchst aggressiver Fledermäuse greift das Flugzeug an.
Ein Gefängnis in Biloxi, Mississippi, wird von einem Rudel Wölfe angegriffen. Als Jackson und seine Mitstreiter davon hören, machen sie sich sofort auf den Weg in die USA. Dort angekommen, gehen Mitch und Abraham auf die Jagd nach einem der Wölfe. Sie hoffen, so herauszufinden, wie es zu der Attacke kam. Jamie, Chloe und Jackson nehmen derweil die zerstörte Haftanstalt unter die Lupe. Auf einem Überwachungsvideo entdecken sie Hinweise auf ein beunruhigendes Bündnis …
In der ehemaligen Gefängniszelle des Ausbrechers Evan Lee Hartley findet Jackson eine alte Bibel. Ein mysteriöses Detail in dem Buch weckt seine Aufmerksamkeit: Auf fast jeder zweiten Seite wurde der Name Leo Butler notiert – und ein Foto deutet darauf hin, dass dieser in einer Beziehung zu Jacksons Vater stand. Jamie und Jackson machen sich auf die Suche nach dem geheimnisvollen Mann. Hat er etwas mit den bedrohlichen Verhaltensänderungen in der Tierwelt zu tun?
Mit einer Mobilfunk-Antenne und deren starkem Magnetfeld wollen Chloe, Mitch und Abraham Rio von den riesigen Fledermausschwärmen befreien. Doch als sie versuchen, an eine solche Antenne heranzukommen, werden sie vom einflussreichen Favela-Chef Silva geschnappt. Er nimmt Mitch und Chloe gefangen und zwingt ihnen einen wahnsinnigen Deal auf: Entweder, sie schaffen es die Stadt von den Fledermäusen zu befreien – oder sie werden sterben.
In Paris bereiten vier Braunbären mit ihrem Verhalten Sorge. Eines der Tiere taucht in einer Wohnung auf und fällt kurz darauf in Winterschlaf – mitten im Sommer! Als das Raubtier wieder aufwacht, sind seine Pupillen verändert und unter der Haut hat sich ein Panzer gebildet. Alles ein Werk der Mutterzelle? In einem alten Fort spüren Abraham, Jackson und Chloe mit einem Suchtrupp kurz darauf die anderen drei Bären auf. Erst schlafen sie noch, doch dann greifen sie an …
Ein Fischer beobachtet, wie Hunderte Ratten von einem herrenlos im Meer treibenden Frachtschiff an die Küste einer Insel vor Massachusetts schwimmen. An Bord des Schiffes wartet eine grausige Entdeckung: Die Besatzung ist tot – und die Ratten haben die Leichen angenagt. Jackson und sein Team machen sich auf den Weg zur Insel. Dort scheint ein leerstehendes Hotel zum Rückzugsort der räuberischen Nagerhorde geworden zu sein.
Mitch schafft es, mit dem Medikament für seine Tochter Clementine aus der Reiden-Zentrale zu entkommen. Als er zusammen mit Abraham zu seiner Exfrau Audra fährt, um das Mittel zu übergeben, fällt den Männern auf, dass verschiedene Vogelarten dieselben sonderbaren Töne von sich geben. Clementine und Audra sind im Park, als Mitch und Abraham bei ihnen ankommen. Plötzlich spielen sich beängstigende Szenen ab: Ein Vogelschwarm greift die Menschen an!
In Sambia greifen Leoparden Menschen an – obwohl die Tiere keinen Kontakt zum Pestizid von Reiden hatten. Das Team will die Raubkatzen unbedingt untersuchen! Um unbemerkt vom FBI ins Ausland zu kommen, sucht Jackson Hilfe beim Tierschutz-Aktivisten Ray Endicott. Dieser willigt ein, sie nach Afrika zu fliegen – dafür will er aber Unterstützung beim Befreien einer Gruppe Zootiere. Wohl oder übel macht das Team mit. Doch die Aktion ist noch gefährlicher, als befürchtet …
Als Jackson, Abraham und die anderen in Sambia ankommen, müssen sie feststellen, dass Rays Kontaktmann von Leoparden getötet wurde. Auf der Fährte der Raubkatzen treffen sie immer wieder auf Farmer, die ebenfalls angegriffen wurden. Auch das Nachtlager des Teams wird zum Ziel einer Attacke. Dennoch gelingt es Jackson, die Höhle der Leoparden aufzuspüren. Dort finden sie ein Jungtier. Ist der kleine Leopard der Schlüssel zu einem Heilmittel gegen die Mutationen?
Die Freunde bringen den angeschossenen Jackson in ein Krankenhaus. Doch dort ist niemand sicher: Die Klinik – und die Stadt, in der sie steht – werden von Krokodilen, Löwen und Leoparden angegriffen. Trotz Chaos und Gefahr schafft es Mitch, im Labor des Hospitals aus einem Zahn des Leopardenjungen und der Mutterzelle wie geplant ein Heilmittel herzustellen. Aber wie sollen er und die anderen mit dem wertvollen Serum aus der von Tieren belagerten Stadt entkommen?
Während die mutierten Tiere die Erde und das Leben der Menschen beherrschen, versuchen Chloe und Jackson verzweifelt, ein Lebewesen zu finden, das noch nicht mit einer Substanz von Reiden Global in Berührung kam. Kurz, nachdem die beiden eine weitere Enttäuschung erlebt haben, erreicht Mitch plötzlich eine überraschende Nachricht von Jamie: Nicht nur sie wurde nach dem Flugzeugabsturz gerettet – auch das Leopardenjunge hat das Unglück überstanden …