Nachdem Cristina weggezogen ist, braucht Meredith unbedingt jemanden, mit dem sie reden kann. Alex hat offenbar nicht nur Cristinas Anteile am Spital geerbt, sondern auch Meredith als ‚my person‘. Jo ist darüber nicht besonders angetan. Auch ahnt Meredith noch nicht, dass sie mit Maggie blutsverwandt ist. Und Callie und Arizona sind noch immer von der Idee angetan, eine Leihmutter für ihr zweites Kind zu suchen. Derek muss eine Entscheidung treffen, ob er weiterhin in Washington D.C arbeiten will, da Meredith in Seattle bleiben will.
Dr. Maggie Pierce hat es in der Belegschaft noch immer schwer, Wertschätzung und Freunde zu finden. Auch sind ihr die emotionalen Verstrickungen zwischen den Ärzten unbekannt, sodass sie immer wieder in ein Fettnäpfchen tritt. Nachdem ihre Begegnungen mit Meredith bisher eher unfreundlich verliefen, hat sie es bis jetzt noch nicht gewagt, ihre Halbschwester auf ihre gemeinsame Mutter anzusprechen. Und auch Dr. Webber behält sein Geheimnis weiterhin für sich.
Alex bereitet sich gerade auf seine Ansprache vor dem Vorstand vor, als ihn Meredith um Hilfe bittet. Sie will in den persönlichen Akten von Maggie und Ellis Grey stöbern, um zu überprüfen, ob Maggie tatsächlich ihre Halbschwester ist. Außerdem kommt es zwischen Derek und Meredith immer mehr zu Spannungen, bezüglich ihrer unterschiedlichen Prioritäten für die weitere Zukunft. Und Owen bittet Callie um berufliche Unterstützung. Er will im Veterans Rehabilitation Center helfen und bei ehemaligen Irak-Soldaten Callies neue Roboter-Bein-Prothese ausprobieren.
Um sich wieder an ihrer Vergangenheit zu erinnern, liest Meredith die Tagebücher ihrer Mutter. Ihr besonderes Interesse liegt am Frühjahr 1983, indem ihre Mutter einen Selbstmordversuch unternommen hat und außerdem erfährt, dass sie schwanger ist. Doch sie wird von ihrem Mann unterbrochen, der noch immer nichts davon weiß, dass sie eine neue Halbschwester hat. Inzwischen hat sich Maggie zu einen schweren Entschluss durchgerungen - sie will kündigen.
Callie und Arizona versuchen, mit einer Pause ihre Ehe zu retten. In dieser Zeit werden Callie und Meredith Freundinnen, denn auch Meredith kämpft um ihre Ehe. Bei der Arbeit macht Callie eine Patientin Kopfzerbrechen, die nach einem Armbruch über unerträgliche Schmerzen klagt.
Derek wagt eine Familienzusammenführung und lädt sowohl Richard als auch Maggie zum Abendessen ein. Bailey macht sich Sorgen um ihre Gesundheit, und Arizona erfährt etwas über ihre Chefin, das sie schockiert.
Amelia gerät in Bedrängnis, als die Tochter einer Patientin sie als ehemaligen Junkie wiedererkennt. Owen will die ganze Wahrheit hören, doch Derek möchte seine Schwester beschützen und schweigt. Indessen muss Arizona in ihrem neuen Job eine Feuerprobe bestehen.
In einem Streit zwischen Maggie und Derek stellt sich Meredith auf die Seite ihrer Schwester. Nicht nur das überrascht Derek, er erhält auch noch Besuch aus dem Weissen Haus, und ihm wird erneut sein Traumjob angeboten, den er Meredith zuliebe abgelehnt hat.
Während Arizona sich mit ihrem Wissen über Nicoles Tumor an Amelia wendet, hält ein grosser Unfall das Spitalpersonal auf Trab. Der Verdacht, dass eine Frau ihre beiden Kinder umbringen wollte und so die Karambolage ausgelöst hat, bewirkt bei April einen Zusammenbruch.
Meredith und Maggie müssen zusammenspannen, um eine Frau zu retten, die einen riesigen Tumor im Rumpf hat. Dabei schrecken sie nicht vor ungewöhnlichen Methoden zurück. Jackson und April vertrauen sich Arizona an, um herauszufinden, wie krank ihr Kind wirklich ist.
Nachdem Jackson und April erfahren haben, dass ihr ungeborener Sohn eine besonders schwere Form der Glasknochenkrankheit hat und nach der Geburt wohl nur einen kurzen Moment leben würde, müssen sie eine Entscheidung treffen. Nicole empfiehlt dem Paar, die Geburt einzuleiten und sich von dem Kind zu verabschieden, doch April ist dazu noch nicht bereit. Die anderen Teammitglieder haben grosses Mitleid mit ihrem Kollegenpaar. Doch es ist Amelia, die genau weiss, wie viel Raum April und Jackson brauchen – weil sie selbst einst eine ähnliche Erfahrung gemacht hat.
Als Meredith nach ihrem Liebeswochenende zurück zur Arbeit kommt, wird sie von allen ausgefragt. Einzig Maggie schweigt, denn sie weiss, ihre Schwester war gar nicht bei Derek. Hat Meredith ein Geheimnis? Zwei Fälle von plötzlicher Ohnmacht beschäftigen das Ärzteteam. Bens Bruder Kurt bricht zusammen. Ben ist überzeugt, dass sein Bruder Drogen nimmt, doch Meredith und Bailey merken rasch, dass etwas ganz anderes hinter Kurts Zusammenbruch steckt: Kurt nimmt Hormone, um zur Frau zu werden – für Ben ein Schock. Die zweite Patientin, die bereits mehrmals plötzlich ohnmächtig wurde, entpuppt sich als Hochstaplerin. Sie wird immer dann ohnmächtig, wenn sie nicht mehr weiterweiss.
Überzeugt davon, ihr Leben retten zu können, konzentriert Amelia alle ihre Kräfte auf die Operation von Nicoles Hirntumor, und auch das Team erwartet den Eingriff mit Spannung. Doch Amelias Selbstwertgefühl als Chirurgin leidet immer wieder unter der Dominanz ihres Bruders Derek.
Amelias grosser Tag steht an: Vor den Augen einer Vielzahl von Ärzten operiert sie Nicoles ungewöhnlichen Tumor. Stephanie assistiert ihr. Während Meredith, Callie, Owen und Maggie auf der Tribüne plaudern, sieht Richard, wie angespannt Amelia ist. Tatsächlich entpuppt sich die Operation als noch schwieriger als gedacht. Amelia muss eine mutige Entscheidung treffen.
Seattle wird von einem Erbeben erschüttert, das den Ärzten eine Menge Patienten bringt. Maggie und Callie haben es mit einer Seniorin zu tun, die wegen des Bebens aus dem Bett gefallen ist, während sie mit einem Mann eine komplizierte Sexstellung ausprobierte. Dabei lernen sich Maggie und Callie von einer ganz neuen Seite kennen. Derweil muss Meredith sich mit eine zerstrittenen Patchworkfamilie auseinandersetzen. Der Streit lässt sie über ihre eigene Beziehung nachdenken.
Ein Mann rast mit einem Auto in ein Haus und verletzt sich und ein junges Paar schwer. Seine Ehefrau berichtet Richard, dass ihr Mann an Alzheimer leidet. Während er unter ihrem Messer liegt, wettert Maggie über die Verantwortungslosigkeit der Ehefrau, bevor Richard ihr zu verstehen gibt, dass seine Frau an Alzheimer starb. Maggie ist betroffen. Doch dann erleben die Ärzte und die Ehefrau ein kleines Wunder.
Owens Mutter wird verletzt ins Krankenhaus gebracht. Owen beunruhigt nicht nur ihre Verletzung, sondern vor allem ihr blutjunger Freund, den er verdächtigt, hinter dem Erbe seiner Mutter her zu sein. Derweil geraten Alex und Meredith aneinander, als es um die Operation eines Jungen geht.
Dereks Rückkehr sorgt im Krankenhaus für Irritation, vor allem bei seiner Schwester Amelia. Dafür ist Meredith umso glücklicher. Ein Bankraub sorgt für mehrere Verletzte. Es landen sowohl Opfer als auch Täter auf dem Operationstisch, was die Ärzte in ein Dilemma stürzt.
Im Spital wird eine junge Golferin mit starken Rückenschmerzen eingeliefert. Als Callie das Röntgenbild sieht, kann sie nicht glauben, dass die Frau auch nur einen Schlag machen konnte. Doch sie und Amelia sind sich über die nötige Operation komplett uneins.
Ein Kleinflugzeug stürzt über Seattle ab. Die Notfallstation wird von Verletzten überschwemmt. Für das Ärzteteam bringt der Vorfall schmerzliche Erinnerungen zutage, vor allem für Meredith und Arizona.
Auf dem Weg zum Flughafen wird Derek Zeuge eines Autounfalls, bei dem es drei Verletzte gibt. Nachdem er diese behelfsmässig verarztet und der Ambulanz übergeben hat, wird er selber Opfer eines Unfalls. Er landet in einem Lokalkrankenhaus, wo er miterlebt, wie seine Kollegen fatale Fehlentscheidungen treffen.
Meredith überbringt ihrem Team am Sloan Grey Memorial Hospital die Nachricht von Dereks Tod. Owen übernimmt die schwierige Aufgabe, Amelia vom Tod ihres Bruders zu unterrichten. Er ist überrascht, wie kühl sie reagiert. Doch dahinter steckt mehr. Dann ist Meredith auf einmal verschwunden. Ihre Kollegen sorgen sich um sie, aber vermutlich müssen sie akzeptieren, dass Meredith eine Auszeit braucht. Derweil geht der Alltag im Spital wie gewohnt weiter – ausser für April, die eine Entscheidung fällt, die ihr Leben und ihre Beziehung verändern wird.
Meredith überbringt ihrem Team am Sloan Grey Memorial Hospital die Nachricht von Dereks Tod. Owen übernimmt die schwierige Aufgabe, Amelia vom Tod ihres Bruders zu unterrichten. Er ist überrascht, wie kühl sie reagiert. Doch dahinter steckt mehr. Dann ist Meredith auf einmal verschwunden. Ihre Kollegen sorgen sich um sie, aber vermutlich müssen sie akzeptieren, dass Meredith eine Auszeit braucht. Derweil geht der Alltag im Spital wie gewohnt weiter – ausser für April, die eine Entscheidung fällt, die ihr Leben und ihre Beziehung verändern wird.
Am ersten Tag der neuen Assistenzärzte stürzt in der Stadt ein Tunnel ein und begräbt viele Fahrzeuge unter sich. In der Klinik herrscht Ausnahmezustand. Eine Schwangere mit einem gebrochenen Nackenwirbel steht kurz vor der Entbindung. Doch sie ist in Gedanken nur bei ihrem Verlobten, der am Unfallort im Auto eingeklemmt ist. Meredith, Maggie, April und Amelia fahren hin, um dem Schwerverletzten zu helfen. Owen wendet bei einem Patienten indes eine riskante Maßnahme an.
Nach dem Tunneleinsturz haben die Ärzte im Grey Sloan Memorial Hospital immer noch alle Hände voll zu tun.