Meredith und Cristina «vergnügen» sich in einer Bar mit der Frage, welche von beiden denn nun das erbärmlichere Leben führe. Just als Cristina die Trumpfkarte ihrer Schwangerschaft ausspielt, kollabiert Barbesitzer Joe. Die Kosten für die Operation, die sein Leben retten soll, übersteigen Joes Möglichkeiten bei weitem. Neben seiner Spionagetätigkeit für Dr. Webber versucht George deshalb, eine Finanzierung für Joes Operation zu finden. Dereks Leben ist schlagartig verzwickter geworden. Nicht nur hat Webber Dereks Frau Addison nach Seattle geholt, um angeblich bei einem komplizierten Fall auszuhelfen. Sondern er zieht auch Dereks Rivalen Burke bei der Beförderung zum Interims-Chefarzt vor, weil er Dereks Verhältnis mit Meredith nicht gutheisst. Burke geniesst seine neue Rolle sehr, muss sich aber eingestehen, dass auch er private Verwicklungen zugelassen hat. Nachdem ihm Cristina wiederholt die kalte Schulter zeigt, bricht er das Verhältnis ab. Und während alle noch zittern, ob Joes Operation erfolgreich verläuft, bemerkt Izzie eine ganz neue Seite an Alex.
Nach einem Verkehrsunfall wird eine Familie eingeliefert - die Mutter und der 18-jährige Sohn nur mit leichten Blessuren, der Vater aber schwer verletzt und mit einer Leberzirrhose zusätzlich vorbelastet. Nur wenn der Sohn ihm einen Teil seiner Leber spendet, kann der Vater die Operation überleben. Die Entscheidung fällt dem Jungen nicht leicht, hat der Vater doch die Mutter immer wieder misshandelt. Einen Zuhörer in seinem Dilemma findet er in Alex - erstaunlich eigentlich, denkt Izzie, bis sie zufällig hört, dass auch Alex einen gewalttätigen Vater hatte. Zum Krankenhausgespräch wird Merediths Fall - ein junger Mann, der zehn Puppenköpfe verschluckt hat. Erstaunlicherweise stellt sich heraus, dass Bailey genau diese Puppen sammelt. George gesteht Olivia endlich, dass er eigentlich in jemand anderen verliebt ist und deshalb nicht wirklich eine Beziehung möchte. Ausserdem behandelt er eine Frau, die angeblich hirntot als Organspenderin eingeliefert wird, deren Leben aber durch eine Operation gerettet werden kann. Und während Burke sich seiner Rolle als Chefarzt stellen und harte Entscheidungen treffen muss, versucht Addison, sich mit Derek auszusprechen.
Meredith steht zu ihrem Entschluss, Derek zu vergessen. Gerade jetzt jedoch hätte sie einen Freund bitter nötig: Ihre Mutter wird ins Spital eingeliefert. Jetzt, wo das Geheimnis von Ellis Greys fortgeschrittener Erkrankung an Alzheimer jäh entdeckt ist, wird Meredith von allen Seiten Mitleid zuteil, dazu darf sie für den Moment bloss leichtere Fälle übernehmen. George bekommt Merediths Mutter als Patientin zugeteilt und wird gleich mit einem aparten Problem konfrontiert: Ellis Grey glaubt, ihren verhassten Ex-Mann Thatcher vor sich zu haben. Der junge Arzt wählt im Umgang mit der prominenten Patientin eine unkonventionelle Methode. Derweil bricht Cristina plötzlich im OP zusammen.
Die genesende Cristina führt auf überzeugende Art den Beweis, dass Ärzte die unangenehmsten Patienten sein können. Auch der Krankenbesuch ihrer Mutter kann da nichts ausrichten. Eine weitere prominente Patientin, Merediths Mutter, hält das Spitalpersonal gleichermassen auf Trab. Und ein Fall von zystischer Fibrose verlangt Dr. Addison Shepherds Fachwissen und ihre Anwesenheit für eine Operation. Die lang erhoffte Abreise von Dereks Ehefrau verzögert sich somit weiter - was Merediths und Dereks Zeit der Ungewissheit verlängert.
Izzies Date mit Alex endet unbefriedigend. Meredith ist ihrerseits sauer auf Derek. Der kann sich nämlich einfach nicht entschliessen, die Scheidungspapiere zu unterschreiben. George bleibt während eines Stromausfalls im Krankenhaus zusammen mit Alex und einem schwer verletzten Polizisten im Aufzug stecken. Eigentlich wollten sie den Mann in den OP bringen - jetzt muss George ihm in einer Notoperation den Brustkorb öffnen. Izzies Fall ist weniger spektakulär: Eine Frau, die jedes Jahr am gleichen Tag mit Herzbeschwerden ins Krankenhaus kommt, die sich als harmlos herausstellen. Herauszufinden, was der Frau fehlt, erfordert einiges an Detektivarbeit und psychologischem Feingefühl. Ebensolches Feingefühl, allerdings für kulturelle Eigenheiten, brauchen Meredith und Derek, als eine junge Frau ihre Rückenoperation ablehnt, ohne die sie gelähmt sein würde. Das Volk, aus dem sie stammt, glaubt, dass ihr eine ihrer Seelen fehlt, und die muss zurückgebracht werden, bevor operiert werden kann.
Meredith hat Derek vor die Wahl gestellt - sie oder Addison. Sie wartet in der Bar auf seine Entscheidung, während sich ihre Kollegen von einer langen Schicht erholen. Da kommt eine Sondermeldung in den Nachrichten: Ganz in der Nähe hat sich ein schreckliches Zugunglück ereignet, und alle werden zum Notdienst ins Krankenhaus zurückbeordert. Meredith hat allerdings schon zu viel getrunken und versucht nun, mit einer Infusion so schnell wie möglich nüchtern zu werden ...
Meredith schleicht seit ihrer Trennung von Derek wie betäubt durch das Krankenhaus. Izzie und Cristina haben sich indes einen Patienten aus der Psychiatrie "ausgeliehen", der behauptet, schwanger zu sein - eine medizinische Sensation. Izzie freut sich über die Ablenkung, denn sie ist immer noch sauer über das enttäuschende Date mit Alex. Merediths Laune bessert der sensationelle Fall allerdings nicht gerade. Sie, über die ständig getuschelt wird, hat Mitleid mit dem Mann ...
Addison und Derek bekommen Besuch von New Yorker Freunden, doch das Wiedersehen hat einen ernsten Hintergrund: Savvy hat erfahren, dass sie das Gen für Brust- und Eierstockkrebs trägt und ist zu einer radikalen Operation entschlossen. Ihr Mann ist dagegen. Der Fall beschäftigt auch Izzie: Sie findet Savvys Schritt zu extrem, versucht aber, sich in ihre Situation hineinzudenken. Was würde Alex sagen, wenn Izzie plötzlich mit Silikonbusen und verfrühten Wechseljahren dastünde?
Thanksgiving - der wichtigste amerikanische Feiertag, der Tag der Familie, der Liebe, der Dankbarkeit und des großen Truthahn-Dinners. Izzie kann zwar nicht kochen, will aber dennoch ein großes Essen vorbereiten. Doch gleich am Morgen schleicht sich Meredith aus dem Haus und tritt zum freiwilligen Dienst im Krankenhaus an. George wird von seinem Vater und seinen zwei Brüdern zur alljährlichen O'Malley-Truthahn-Jagd abgeholt. Und auch Alex geht einfach nicht ans Telefon ...
Meredith versucht immer noch, Derek zu vergessen. George und Izzie zählen ihre One-Night-Stands. Der letzte allerdings hat es in sich, Steve taucht nämlich am nächsten Tag mit einer Dauererektion im Krankenhaus auf ... Addisons spektakulärer Fall zum Einstand als offiziell angestellte Ärztin am Seattle Grace Hospital ist eine Frau, die Fünflinge zur Welt bringen wird. Drei der Babys werden sofort nach der Geburt operiert werden müssen, und dafür wird das ganze Team gebraucht.
Olivia und George geraten in einen Streit, bei dem Olivia George auf den Kopf zusagt, dass er etwas für Meredith übrig hat. Jetzt, da Meredith und Derek endgültig getrennt sind, sieht er seine Chancen durchaus steigen. Dennoch blickt er eifersüchtig auf das gute Verhältnis, das sich zwischen den beiden zu entwickeln scheint. In der Zwischenzeit muss Alex sich der bitteren Wahrheit stellen, dass sein Fehler dazu geführt hat, dass Mr. Martin wohl sterben wird ...
Meredith und George hassen Weihnachten, lassen aber Izzie die Wohnung dekorieren, damit sie von ihrem Liebeskummer abgelenkt wird. Die hochschwangere Dr. Bailey ist indes am Ende ihrer Kräfte, zeigt aber Verständnis, dass die Assistenzärzte abwechselnd ausfallen, um Alex beim Lernen für seine praktische Prüfung zu helfen. Der kleine Justin erkennt plötzlich, dass sein neues Spenderherz nicht vom Weihnachtsmann, sondern von einem anderen Kind, das gestorben ist, kommt ...
Alex wartet immer noch auf das Ergebnis seiner praktischen Nachholprüfung und zeichnet sich in der Zwischenzeit durch hohe Aufmerksamkeit bei einem kuriosen Fall aus. Ein Schriftsteller hat Seite für Seite sein Romanmanuskript aufgegessen, doch auch nach der operativen Entfernung des Schriftstückes scheint es ihm nicht besser zu gehen. Izzie hat indessen beschlossen, Alex zu vergeben. Der Großmut fällt ihr umso leichter, als sie Interesse für einen Patienten entwickelt.
Wer ist schon immer ehrlich? Die Patientin Naomi Cline sagt, sie nimmt keine Drogen, obwohl sie extrem aufgekratzt ist ... Der Musiker Rick, eingeliefert mit drei abgeschnittenen Fingern, behauptet, nicht zu rauchen, obwohl die Finger nikotinverfärbt sind. Aber auch Ärzte kämpfen mit der Wahrheit. Cristina hat Burke gesagt, sie sei bei ihm eingezogen - obwohl sie ihre alte Wohnung behalten hat. Und Meredith behauptet fest, sie und Derek seien nur Freunde ...
Die Ärzte müssen ohne die Hilfe der Schwestern auskommen die im Streik sind. George zeigt sich solidarisch und stellt sich auf deren Seite. Inzwischen wird Dr. Baileys Vertretung vorstellig, die das komplette Gegenteil ihrer Vorgängerin ist. Izzie entschließt sich zur Zusammenarbeit mit Dr. Addison Shepherd, Cristina und Alex behandeln eine junge Frau mit starkem Hautausschlag, während Meredith eine alte Frau intubiert und erfahren muss, dass diese eine Patientenverfügung unterschrieben hatte.
Ein Mann mit schweren Brustverletzungen wird eingeliefert. In letzter Sekunde wird Dr. Burke davon abgehalten, zu operieren. Der Patient hat eine scharfe Granate mit großer Sprengkraft in seinem Brustkorb stecken. Alle Personen im näheren Umfeld sind in Lebensgefahr. Dr. Burke verhängt einen 'Code Black' über das Krankenhaus. Zur gleichen Zeit haben bei Dr. Bailey die Wehen eingesetzt. Vergeblich wartet sie auf ihren Gatten. Dieser liegt auf Dr. Shepherds OP-Tisch.
'Code Black' im Krankenhaus. Ein Mann mit einem Zündkörper im Brustkorb, der jederzeit explodieren kann, muss operiert werden. Meredith findet sich inmitten des Gefahrenbereichs, seit sie die Aufgabe übernommen hat, eine Blutung bei dem Patienten zu stillen. Im Operationssaal nebenan kämpft Dr. Shepherd um das Leben von Miranda Baileys Mann. Dr. Bailey, die bereits in den Wehen liegt, weigert sich, in Abwesenheit ihres Mannes ihr Kind zur Welt zu bringen.
Während Derek und Addison noch immer darum kämpfen, ihre Beziehung zu retten, taucht die Ursache all ihrer Probleme auf: Der gut aussehende plastische Chirurg Mark, mit dem Addison eine Affäre hatte. Nicht nur, dass er Addison zurückhaben möchte, mischt sich Mark auch in die Behandlung von Dereks Patient ein. George ist hoffnungslos verliebt in Meredith. Er will sich endlich ein Herz fassen, und ihr seine Gefühle gestehen.
Meredith und George meiden so offensichtlich den Kontakt miteinander, dass sich ihre Freunde und Kollegen fragen, was zwischen den beiden vorgefallen ist. Dr. Bailey kommt ins Krankenhaus, um ihren Mann abzuholen. Sie wird von Addison abgefangen, die in einer privaten, sehr delikaten Angelegenheit ihre medizinische Hilfe benötigt. Denny Duquette wird mit akuten Herzproblemen eingeliefert. Einmal mehr verdreht der charmante Patient Izzie den Kopf. Eifersüchtig beobachtet Alex den Flirt der beiden.
Dr. Bailey erscheint zu ihrem ersten Arbeitstag nach der Geburt nicht alleine. Sie hat ihren kleinen Sohn mitgebracht, was sich schnell als hinderlich bei der Arbeit erweist. Ehe es sich Cristina versieht, wird sie zum Babysitten abkommandiert. Izzies Patient Denny läuft die Zeit davon. Sein Gesundheitszustand verschlechtert sich rapide und ein passendes Spenderherz ist noch nicht gefunden. Derek gesteht sich ein, dass auch er Fehler in seiner Ehe mit Addison begangen hat.
Die Ärzte am Seattle Grace Hospital haben ihre kleinen Rituale, an denen sie eisern festhalten und die ihnen während der Operationen Glück bringen sollen. Hier hört der Aberglaube aber noch lange nicht auf. Als fast zeitgleich vier Patienten am OP-Tisch sterben, halten die Ärzte dies für den Beginn einer schwarzen Serie, die erst nach dem siebenten Todesopfer in Folge ihr Ende finden wird. Izzie ist zutiefst beunruhigt, soll doch ihr Lieblingspatient Denny in Kürze unters Messer kommen.
George stellt fest, dass eine schwangere Patientin denselben Vater wie Meredith hat und somit ihre Halbschwester ist. Da er mit Meredith noch auf Kriegsfuß steht, gibt er sein Geheimnis und die Verantwortung dafür an Izzie weiter. Alex macht einer unheilbar kranken Mutter Vorwürfe, die ihre Tochter über ihren Gesundheitszustand im Unklaren lässt. Burke weist den jungen Arzt für sein Verhalten in die Schranken.
Addison Shepherds Patientin erwartet ihr siebentes Kind. Geburtenkontrolle ist für ihren tief gläubigen Ehemann kein Thema. Ausgelaugt und mit den Nerven am Ende, bittet die Frau, Addison möge während des Kaiserschnitts heimlich ihre Eierstöcke unterbinden. Ein Geigenvirtuose und Burkes musikalisches Idol hat seit dem Einsetzen eines Herzschrittmachers den Rythmus und das Gefühl für die Musik verloren. Trotz hoher Risiken soll Burke den Eingriff rückgängig machen.
Nach einem Autounfall werden eine Familie und der Unfallverursacher, ein Assistenzarzt aus einer anderen Klinik, eingeliefert. Die äußerst laute Südstaatenfamilie geht der Belegschaft ordentlich auf die Nerven. Bei genaueren Untersuchungen zeigt sich, dass die schwangere Tochter innere Verletzungen hat. Während sich die übrigen Ärzte um die junge Frau kümmern, wird Alex von Addison dazu verdonnert, sich um das Ungeborene zu kümmern.
Burke ist immer noch sauer auf Cristina und lässt sie das spüren. Obwohl sie ihn darum bittet, nimmt er nicht sie, sondern Alex mit zum Mercy West Krankenhaus, wo er ein Spenderherz für Denny abholen soll. In der Zwischenzeit ist im Seattle Grace die Hölle los: Ein gefeuerter Angestellter hat in einem Restaurant um sich geschossen, und nach und nach werden die Opfer eingeliefert. Dann gibt es Probleme mit dem Spenderherz für Denny ...
In einer dramatischen Doppelfolge zum Saisonfinale der zweiten Staffel bricht in der Grace-Klinik vollends der Notstand aus. Während Burke nach seiner Verletzung durch einen Amokläufer um seine berufliche Zukunft bangt, entwickeln sich die Spannungen im Vorfeld der geplanten Herztransplantation zu einem Alptraum für das ganze Ärzteteam. Dessen Zusammenhalt droht an fundamentalen ethischen Grundsätzen zu zerbrechen. Wie werden sich die jungen Assistenzärztinnen und -ärzte und ihre Vorgesetzten entscheiden? Für das Team? Für die "Wahrheit"? Für sich selbst?
Nachdem Burke wegen einer Schusswunde operiert wurde, stellt er fest, dass die Feinmotorik seiner rechten Hand gestört ist. Seine Karriere als Arzt ist gefährdet. Denny wird ein neues Herz eingesetzt. Chief Webber droht dem Assistenzarzt, der Dennys Leben gefährdet hat, um ihn auf die Transplantationsliste zu bekommen, mit schwerwiegenden Konsequenzen. Einzeln verhört er Izzie und ihre Freunde. Vorab lässt er sie als Strafe den Abschlussball seiner krebskranken Nichte organisieren.